喜保宁(氨己烯酸片)

1、部分复杂性癫痫发作

1)成年人

在两项美国多中心、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究中确定了喜保宁(氨己烯酸片)作为成人患者辅助治疗的有效性。共纳入357例有复杂部分性癫痫发作(伴或不伴继发性泛化)的成人(年龄18至60岁)(研究1和2)。要求患者服用足够且稳定剂量的抗惊厥药，并有卡马西平或苯妥英钠适当治疗失败史。患者在进入研究前约20年(中位值)每月约8次癫痫发作(中位值)。通过设计，这些研究无法证明在患者未充分应答的治疗方案中，喜保宁(氨己烯酸片)比任何其他抗惊厥药具有直接优势。此外，在这些研究中，患者之前曾接受有限范围的抗惊厥药物治疗。

疗效的主要衡量指标是，与基线相比，患者复杂部分性癫痫发作加上在研究结束时继发全身性部分性癫痫发作的每月平均频率降低。

a.研究1

研究1 (N=174)是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究，包括8周基线期和18周治疗期。患者被随机分配接受安慰剂，或每日两次服用1、3或6克喜保宁(氨己烯酸片)。在随机分配后的前6周内，从1克/天开始向上滴定剂量，并在随后每周的第1和第5天(3克/天和6克/天组)增加0.5g/天，直至达到指定剂量。

主要有效性指标(复杂性部分性癫痫每月发作频率降低)的结果见下表。3克/天和6克/天剂量组在统计学上显著优于安慰剂，但6克/天剂量组并不优于3克/天剂量组。

表:复杂部分性癫痫发作的每月中位频率+

*与安慰剂相比，p<0.05

+包括1例单纯性部分癫痫发作和继发性泛化的患者

下图显示癫痫发作频率(应答者率)自基线至维持期减少百分比至少与Y轴所示相同的患者百分比(X轴)。Y轴上的正值表示自基线有所改善(即复杂部分性癫痫发作频率降低)，而负值表示自基线恶化(即复杂部分性癫痫发作频率升高)。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移至安慰剂曲线的左侧。与安慰剂组相比，喜保宁(氨己烯酸片)3和6克/天组实现复杂部分性癫痫发作频率任何特定程度降低的患者比例始终较高。例如，与随机分配到安慰剂组的9%的患者相比，随机分配到喜保宁(氨己烯酸片)3克/天组的51%的患者和随机分配到喜保宁(氨己烯酸片)6可/天组的53%的患者癫痫发作频率降低50%或更多。癫痫发作频率增加>100%的患者在Y轴上表示为等于或大于-100%。

图:癫痫发作频率自基线下降的百分比

b.研究2

研究2 (N=183名随机分配，182名评估疗效)是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，包括8周基线期和16周治疗期。在随机分配后的前4周内，从1克/天开始向上滴定喜保宁(氨己烯酸片)的剂量，每周增加0.5克/天，直至维持剂量为3克/天。

主要有效性指标(每月复杂部分性癫痫发作频率降低)的结果见下表。在降低癫痫发作频率方面，喜保宁(氨己烯酸片)3克/天在统计学上显著优于安慰剂。

表:复杂部分性癫痫发作的每月中位频率

*与安慰剂相比，p<0.05

下图显示癫痫发作频率(应答者率)自基线至维持期减少百分比至少与Y轴所示相同的患者百分比(X轴)。Y轴上的正值表示自基线有所改善(即复杂部分性癫痫发作频率降低)，而负值表示自基线恶化(即复杂部分性癫痫发作频率升高)。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移至安慰剂曲线的左侧。与安慰剂组相比，喜保宁(氨己烯酸片)3克/天组实现任何特定水平的癫痫发作频率降低的患者比例始终较高。例如，与随机分配到安慰剂组的21%患者相比，随机分配到喜保宁(氨己烯酸片)组(3克/天)的39%患者的复杂部分性癫痫发作频率降低50%或更多。癫痫发作频率增加> 100%的患者在Y轴上表示为等于或大于-100%。

图:癫痫发作频率自基线下降的百分比

对于这两项研究，喜保宁(氨己烯酸片)的有效性在男性和女性患者之间没有差异。不可能进行年龄和种族分析，因为几乎所有患者的年龄均在18至65岁之间，且为白人。

2)3至16岁儿童患者

在三项双盲、安慰剂对照、平行组研究中，对269名接受SABLI治疗的患者和104名接受安慰剂治疗的患者进行了SABLI研究。没有一项单独研究被认为有足够的动力来确定3岁及以上儿童患者的疗效。所有三项儿科研究的数据被汇总并用于药物计量桥接分析，使用重量标准化剂量，以确定疗效并确定适当的剂量。所有三项研究均为随机、双盲、安慰剂对照、平行组、辅助治疗研究，对象为年龄在3-16岁、伴有或不伴有继发性泛化的非受控复杂部分性癫痫发作患者。研究期包括6至10周的基线期和14至17周的治疗期(由滴定和维持期组成)。

药物计量桥接方法包括定义体重归一化剂量-反应，并表明当喜保宁(氨己烯酸片)作为复杂部分癫痫发作的辅助治疗时，儿童患者和成人患者之间存在类似的剂量-反应关系。2-16岁儿童患者的给药建议来自于使用这些药物计量学剂量-反应分析的模拟。

2、婴儿痉挛

在两项多中心对照研究中确定了喜保宁(氨己烯酸片)单药治疗婴儿痉挛的有效性。两项研究的患者疾病特征和既往治疗相似，所有纳入的婴儿均确诊为婴儿痉挛。

1)研究1

研究1 (N=221)是一项多中心、随机、低剂量、高剂量、平行组、部分盲法研究(看护人知道实际剂量，但不知道他们的孩子属于低剂量还是高剂量；EEG reader为盲法，但研究者未盲法)研究，以评估喜保宁(氨己烯酸片)对小于2岁新发婴儿痉挛患者的安全性和疗效。对有症状和隐源性病因的患者进行了研究。本研究分为两个阶段。第一阶段为14-21天部分盲期，患者被随机分配接受低剂量(18-36毫克/千克/天)或高剂量(100-148毫克/1千克/天)维加巴肽。在7天内滴定研究药物，然后连续7天给予恒定剂量。如果患者在第14天或之前无痉挛，则再给予7天恒定剂量。本研究的主要疗效终点是从维加巴肽治疗的前14天开始连续7天无痉挛的患者比例。被视为无痉挛的患者被定义为那些在痉挛缓解第七天的3天内进行的8小时CCTV EEG记录(包括至少一个睡眠-觉醒-睡眠周期)期间保持无痉挛(根据护理人员对有关痉挛频率的直接询问的反应进行评估)且无痉挛或睡眠不足迹象的患者。以及由盲态脑电图阅读器解读。与低剂量组8例患者相比，高剂量组17例患者实现了痉挛自由。这一差异具有统计学意义(p=0.0375)。主要疗效结果见下表。

表:根据主要标准确定的痉挛自由度(研究1)

p=0.0375

注：主要标准的评估是基于护理者评估加上痉挛自由第7天内的闭路电视脑电图确认。

2)研究2

研究2 (N=40)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，包括2-3天的治疗前(基线)期，随后是5天的双盲治疗期，在此期间，患者接受喜保宁(氨己烯酸片)(初始剂量50毫克/千克/天，允许滴定至150毫克/千克/天)或安慰剂治疗。本研究的主要疗效终点是每日痉挛频率的平均百分比变化，在预定义且一致的2小时评估窗口期进行评估，将基线与5天双盲治疗期的最后2天进行比较。使用2小时评估窗口时，未观察到痉挛平均频率有具有统计学意义的差异。然而，一项使用24小时临床评估窗口的事后替代疗效分析发现，喜保宁(氨己烯酸片)组(68.9%)和安慰剂组(17.0%)之间的痉挛缓解总百分比存在具有统计学意义的差异(p=0.030)。

在加拿大儿童癫痫网络(CPEN)对婴儿痉挛患者发育结局的研究的事后分析中，评估了婴儿痉挛的治疗持续时间。研究中38/68名对喜保宁(氨己烯酸片)治疗(完全停止痉挛和hypsarrhythmia)有反应的婴儿继续接受喜保宁(氨己烯酸片)治疗，总计治疗6个月。对有反应的38名婴儿在停用喜保宁(氨己烯酸片)后再随访18个月，以确定其临床结局。事后分析表明，在这38名婴儿中，没有观察到婴儿痉挛复发。