拉罗替尼口服液的治疗效果

在入组三项多中心、开放性、单组临床试验之一的携带 NTRK 融合基因的不可切除或转移性实体瘤儿童和成人患者中评价了 VITRAKVI 的疗效：研究LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687) 和NAVIGATE(NCT02576431)。要求所有患者在疾病全身治疗后进展（如可用），或需要手术治疗局部晚期疾病且发病率显著。

成人患者接受 VITRAKVI 100 mg 口服每日两次，儿童患者（18岁或以下）接受VITRAKVI 100 mg/m 2，最大剂量为 100 mg 口服每日两次，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在当地实验室使用下一代测序 (NGS) 或荧光原位杂交 (FISH) 前瞻性确定阳性 NTRK 基因融合状态。在3例经 FISH 证实携带 ETV6 易位的婴儿型纤维肉瘤患者中推断存在 NTRK 融合基因。主要疗效结局指标为总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，由盲态独立审查委员会 (BIRC) 根据RECIST v1.1确定。

疗效评估基于入组的3项临床试验的携带 NTRK 融合基因的前55例实体瘤患者。基线特征为：中位年龄45岁（范围4个月至76岁）；22% < 18岁，78%≥18岁；53%男性；67%白人；7%西班牙裔/拉丁裔，4%亚裔，4%黑人；ECOG体能状态为0-1(93%) 或2(7%)。82%的患者为转移性疾病，18%为局部晚期、不可切除疾病。98%的患者既往接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。其中，82%(n = 45) 既往接受过全身治疗，中位既往全身治疗方案为2种，35%(n = 19) 既往接受过3种或3种以上全身治疗方案。最常见的癌症为唾液腺肿瘤 (22%)、软组织肉瘤 (20%)、婴儿纤维肉瘤 (13%) 和甲状腺癌 (9%)。NGS和 FISH 分别检出50和5例 NTRK 和 NTRK 基因融合。

疗效结果总结见表4、5和6。

表4 携带 NTRK 融合基因的实体瘤患者的疗效结果

疗效参数	VITRAKVI N = 55
总缓解率 (95%CI)	75% (61%, 85%)
完全缓解率	22%
部分缓解率^*	53%
缓解持续时间^**	N = 41
范围（月）	1.6 + , 33.2 +
持续时间≥6个月的患者百分比	73%
持续时间≥9个月的患者百分比^***	63%
持续时间≥12个月的患者百分比^****	39%

+ 表示持续缓解。

*包括1例患有不可切除的婴儿纤维肉瘤的儿童患者，该患者在部分缓解后接受了切除术，并且在数据截止时仍无疾病。

**在数据截止时未达到中位缓解持续时间。

***3例持续缓解的患者从开始缓解后随访 < 9个月。

****对10例持续缓解的患者随访至缓解开始后 < 12个月。

表5 不同肿瘤类型的疗效结果

肿瘤类型	患者 (N = 55)	客观缓解率		DOR
		%	95% CI	范围（月）
软组织肉瘤	11	91%	(59%, 100%)	3.6, 33.2 +
唾液腺	12	83%	(52%, 98%)	7.7, 27.9 +
婴儿纤维肉瘤	7	100%	(59%, 100%)	1.4 + , 10.2 +
甲状腺	5	100%	(48%, 100%)	3.7, 27.0 +
肺	4	75%	(19%, 99%)	8.2, 20.3 +
黑色素瘤	4	50%	NA	1.9、17.5 + ^*
结肠	4	25%	NA	5.6 ^*
胃肠道间质瘤	3	100%	(29%, 100%)	9.5, 17.3
胆管癌	2	SD、NE	NA	NA
附录	1	SD	NA	NA
乳腺	1	PD	NA	NA
胰腺	1	SD	NA	NA

NA = 由于数量较少或缺乏缓解而不适用；CR = 完全缓解；PR = 部分缓解；NE = 不可评价；SD = 疾病稳定；PD = 疾病进展。

+ 表示持续缓解。

*数据截止时的观测值，而非范围。

表6 NTRK融合伴侣基因的疗效结果

*NTRK* 合作伙伴*	患者 (N = 55)	客观缓解率		DOR
		%	95% CI	范围（月）
ETV6-NTRK3	25	84%	(64%, 96%)	3.7, 27.9 +
TPM3-NTRK1	9	56%	(21%, 86%)	3.7, 10.3 +
LMNA-NTRK1	5	40%	NA	5.6, 33.2 +
推断为 ETV6-NTRK3	3	100%	(29%, 100%)	1.4 +、2.7 ^**
IRF2BP2-NTRK1	2	CR、PR	不适用	3.7, 20.3 +
SQSTM1-NTRK1	2	PR、PR	不适用	9.9, 12.9 +
PDE4DIP-NTRK1	1	PR	不适用	3.6 + ^***
PPL-NTRK1	1	CR	不适用	12.0 + ^***
STRN-NTRK2	1	PR	不适用	5.6***
TPM4-NTRK3	1	CR	不适用	23.6 ^***
TPR-NTRK1	1	PR	不适用	8.2***
TRIM63-NTRK1	1	PR	不适用	1.9 + ^***
CTRC-NTRK1	1	SD	NA	NA
GON4L-NTRK1	1	NE	NA	NA
PLEKHA6-NTRK1	1	SD	NA	NA