1、特发性肺纤维化

在一项2期研究(研究1 [NCT00514683])和两项3期研究(研究2 [NCT01335464]和研究3 [NCT01335477])中，对1231例IPF病患者进行了尼达尼布(维加特、Nintedanib)临床疗效研究。这些研究是随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了尼达尼布(维加特、Nintedanib) 150毫克每日两次与安慰剂治疗52周的情况。

研究2和研究3的设计相同。研究1在设计上非常相似。患者按3:2的比例(研究1为1:1)随机接受尼达尼布(维加特、Nintedanib) 150毫克或安慰剂，每日两次，持续52周。研究1还包括未进一步讨论的其他治疗组(每日50毫克、每日两次50毫克和每日两次100毫克)。

主要终点是强迫肺活量的年下降率(FVC)。首次急性IPF恶化的时间是研究2和研究3的关键次要终点，也是研究1的次要终点。

在所有研究中，预测的FVC百分比和生存率自基线的变化是附加的次要终点。

要求患者接受IPF诊断(ATS/ERS/JRS/ALAT标准)的时间少于5年。诊断是根据放射学和(如适用)组织病理学确认进行集中判定的。要求患者年龄大于或等于40岁，FVC大于或等于预测值的50%，一氧化碳扩散能力(DLCO，校正血红蛋白)为预测值的30%至79%。相关气道阻塞(即支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7)或研究者认为，在研究期间可能接受肺移植的患者被排除(列入肺移植可纳入)。ALT、AST或胆红素含量大于1.5倍ULN的患者、已知有出血风险或易感性的患者、接受全剂量抗凝治疗的患者以及近期有心肌梗死或中风病史的患者被排除在本研究之外。如果患者在进入试验8周内接受其他研究治疗，硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A，或在2周内接受n-乙酰半胱氨酸和泼尼松(大于15毫克/天或同等)，也被排除。大多数患者为白种人(60%)或亚洲人(30%)和男性(79%)。患者的平均年龄为67岁，平均FVC百分比预测为80%。

1)FVC的年下降率

根据经性别、身高和年龄调整的随机系数回归模型，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，FVC(mL)年下降率出现具有统计学意义的下降。所有3项研究中对FVC的治疗效果一致。单项研究结果见下表。

表:研究1、研究2和研究3的FVC病年下降率(毫升)

a研究1中的随机集；研究2和研究3中的治疗组

b基于随机系数回归模型估计

下图显示了研究2中两个治疗组从基线开始随时间的变化。当绘制观察到的FVC与基线的平均变化时，曲线在第52周的所有时间点都出现了变化。研究1和研究3也有类似的图。

图:在研究2中，平均(SEM)观察到FVC与基线(毫升)随时间的变化

bid=每天两次

2)预测的强制肺活量百分比自基线的变化

下图显示了研究2第52周时预测的FVC百分比自基线变化的所有临界值的累积分布。对于肺功能的所有分类下降，尼达尼布(维加特、Nintedanib)组下降的患者比例低于安慰剂组。研究3显示了类似的结果。

图:从基线到第52周，按预测FVC百分比变化计算的患者累积分布(研究2)。*竖线表示≥下降0%或≥下降10%。

*在第52周预测FVC的缺失数据(由于死亡、52周前随访或审查)与基线变化的比例，使用在第52周观察到的最大下降，无论治疗如何。

bid=每天两次

3)首次出现IPF急性加重的时间

急性IPF恶化的定义是:30天内不明原因的呼吸困难恶化或发展，胸部x光片上新的弥漫性肺部浸润，和/或新的高分辨率CT实质异常，无气胸或胸腔积液，排除其他原因。在研究2和研究3中裁定了急性IPF恶化。在研究1(研究者报告)和研究3(判定)中，与安慰剂相比，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者在52周内首次出现急性IPF恶化的风险显著降低(危险比[HR]: 0.16，95% CI: 0.04，0.71)和(HR: 0.20，95% CI: 0.07，0.56)。在研究2(已裁定)中，治疗组之间没有差异(HR: 0.55，95% CI: 0.20，1.54)。

4)生存

作为支持主要终点的探索性分析，在研究2和研究3中评估了尼达尼布(维加特、Nintedanib)与安慰剂相比的生存率(FVC)。在研究持续时间和可用的随访期内评估了各种原因引起的死亡率，与死亡原因和患者是否继续接受治疗无关。全因死亡率未显示出具有统计学意义的差异(见图3)。

图:生命状态下全因死亡率的Kaplan-Meier估计值-研究结束:研究2和研究3

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2、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病

在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(研究5 [NCT02999178])中，研究了尼达尼布(维加特、Nintedanib)在慢性纤维化ild患者中的临床疗效。共有663名患者按1：1的比例随机接受尼达尼布(维加特、Nintedanib) 150毫克，每日两次或匹配的安慰剂治疗，持续至少52周。根据中心读者评估的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)纤维化模式进行随机分层： 412例UIP样HRCT模式患者和251例其他HRCT纤维化模式患者被随机化。在本试验中定义了2个共同主要人群：所有患者(总体人群)和具有UIP样HRCT纤维化模式的HRCT患者。

主要终点是52周内FVC病的年下降率(单位:毫升)。其他终点包括首次急性ILD恶化的时间和死亡时间。

患者临床诊断的慢性纤维化ILD选择如果他们有相关纤维化(大于10%纤维化特征)HRCT和进展的临床迹象(定义为FVC下降≥10%，FVC下降≥5%和<10%恶化症状或成像，或症状恶化和成像恶化在24个月前筛选)。患者被要求的FVC值大于或等于预测值的45%，DLCO值小于预测值的30%至80%。尽管研究人员在临床实践中认为患者相关ILD的管理适当，但要求患者进展。

IPF病、相关气道阻塞(即支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7)或显著肺动脉高压患者未纳入试验。ALT、AST或胆红素ULN值大于1.5倍的患者，已知有出血风险或倾向的患者，接受全剂量抗凝治疗和近期有心肌梗死或卒中病史的患者被排除。如果患者在随机分配后4周内接受了其他研究性治疗，如硫唑嘌呤、环孢霉素、霉酚酸酯、他克莫司、口服皮质类固醇大于20毫克/天，或联合口服皮质类固醇+硫唑嘌呤+n-乙酰半胱氨酸，在随机分配前8周内接受了环磷酰胺，在6个月内接受了利妥昔单抗，或之前接受了尼替达尼或吡非尼酮治疗，则也排除了患者。

大多数患者为白人(74%)或亚洲人(25%)。患者大多为男性(54%)，平均年龄为66岁，平均FVC百分比预测为69%，49%为从不吸烟者。试验中所代表组的基本临床ILD诊断为过敏性肺炎(26%)、自身免疫性ILD(26%)、特发性非特异性间质性肺炎(19%)、不可分型特发性间质性肺炎(17%)和其他ILD(12%)。

1)FVC的年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者在52周内的FVC(毫升)年下降率出现具有统计学意义的下降。与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者在52周内的FVC(毫升)年下降率显著降低107毫升。具有UIP样纤维化模式的HRCT病患者和具有其他纤维化模式的患者(其他HRCT病患者)的亚人群结果包含在下表的总体人群中。

表:研究5中FVC的年下降率(毫升)

a基于随机系数回归模型，具有固定的治疗分类效应，HRCT模式，固定的时间连续效应，基线FVC(毫升)，并包括时间治疗和基线治疗的时间交互作用

通过ILD诊断进行了事后探索性分析，如下图所示。ILD诊断的治疗反应是一致的。

图:基于研究5中基础ILD诊断的52周内FVC(毫升)的年下降率*

ILD =间质性肺病；自身免疫性ILD:包括类风湿性关节炎相关的ILD病、混合性结缔组织病、系统性硬化症相关的ILD病等术语；其他ILD:包括未归类为自身免疫性ILD、过敏性肺炎、特发性非特异性间质性肺炎或不可归类的特发性间质性肺炎的纤维化ILD。这一类中最常见的三种ILD是暴露相关的ILD病、结节病和胸膜实质纤维弹性病。

*这些结果来自事后探索性分析。此处显示的值用于描述目的。

下图显示了治疗组中FVC自基线随时间的变化。当绘制自基线的平均观测FVC变化随时间变化图时，这些曲线在第52周的所有时间点出现分歧。

图:在研究5中，平均(52周的SEM)观察到FVC与基线(毫升)的变化

bid=每天两次

2)强制肺活量自基线变化的百分比

下图显示了研究5第52周时FVC自基线的百分比变化，以毫升为单位。对于大多数患者，尼达尼布(维加特、Nintedanib)组的肺功能下降程度低于安慰剂组。

图:从基线到第52周的FVC(毫升)百分比变化的直方图，根据治疗和5的增加或减少百分比(研究5)^a

a归类为第52周FVC数据缺失的患者为第310天至第373天期间未进行FVC评估的患者。

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3)首次出现ILD急性加重的时间

急性ILD加重的定义为30天内不明原因的呼吸困难恶化或发展，胸片显示新的弥漫性肺浸润，和/或新的HRCT实质异常，无气胸或胸腔积液，并排除其他原因。急性ILD急性加重未被判定。

首次急性ILD恶化的风险在尼达尼布(维加特、Nintedanib)组与安慰剂组之间没有显示出具有统计学意义的差异(52周治疗期:HR 0.72，(95% CI: 0.38，1.37)；整个试验:0.63小时(95% CI: 0.37，1.07))。

4)生存

在研究5中，与安慰剂相比，评估了尼达尼布(维加特、Nintedanib)的生存率，以支持主要终点(FVC)。在研究持续时间和可用的随访期内评估了各种原因引起的死亡率，与死亡原因和患者是否继续接受治疗无关。全因死亡率未显示出具有统计学意义的差异[52周治疗期:HR 0.94 (95% CI: 0.47，1.86)；整个试验:HR 0.78 (95% CI: 0.50，1.21)].

3、系统性硬化症相关的间质性肺病

在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验(研究4 [NCT02597933])中，已在SSc-ILD病患者中研究了尼替达尼布的临床疗效。总计580名患者按1:1的比例随机接受尼达尼布(维加特、Nintedanib) 150毫克每日两次或匹配的安慰剂治疗至少52周，其中576名患者接受了治疗。随机分配按抗拓扑异构酶抗体(ATA)状态分层。个别患者继续接受盲法试验治疗长达100周。主要终点是FVC在52周内的年下降率。第52周时改良Rodnan皮肤评分(mRSS)自基线的绝对变化是一个关键的次要终点。整个试验期间的死亡率是另一个次要终点。

根据2013年美国风湿病学会/欧洲联盟抗风湿病分类标准，患者在过去12个月内进行的胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)中被诊断为SSc-ILD病，发病时间小于7年(第一个非雷诺症状)且纤维化大于或等于10%。要求患者的FVC大于或等于预测值的40%，DLCO大于或等于预测值的30-89%。相关气道阻塞(即支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7)或既往或计划接受造血干细胞移植的患者未纳入试验。ALT、AST或胆红素ULN值大于1.5倍的患者、具有已知出血风险或诱因的患者、接受全剂量抗凝治疗的患者以及近期有心肌梗死或卒中病史的患者被排除在研究之外。如果患者有明显的肺动脉高压、三个以上手指指尖溃疡、严重手指坏死需要住院治疗或硬皮病肾危象病史，则排除在外。如果患者接受了其他研究性治疗(随机分配前8周内接受硫唑嘌呤治疗，随机分配前6个月内接受环磷酰胺或环孢霉素A治疗，或之前接受过在或吡非尼酮治疗)，则也排除在外。

大多数患者为女性(75%)。患者主要为白人(67%)、亚洲人(25%)或黑人(6%)。平均年龄54岁。总体而言，52%的患者患有弥漫性皮肤系统性硬化症(SSc)，48%的患者患有局限性皮肤SSc。首次出现非雷诺症状以来的平均时间为3.49年。基线时，49%的患者正在接受霉酚酸酯的稳定治疗。

1)FVC的年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)的患者在52周内的FVC(毫升)年下降率显著降低41毫升，相应的相对治疗效果为44%。见下表。

表:研究4中FVC的年下降率(毫升)

a基于随机系数回归模型，按时间调整了性别、身高、年龄、ATA状态、基线时的FVC、基线时的FVC

下图显示了两个治疗组自基线随时间的变化。当绘制自基线的平均观测FVC变化随时间变化图时，这些曲线在第52周的所有时间点出现分歧。治疗12周后观察平均值的分离情况。

图:研究4中观察到的FVC自基线(毫升)随时间的平均(SEM)变化

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在两项事先确定的亚组疗效分析中，按地区和霉酚酸酯使用情况检查了患者在第52周时FVC下降的平均治疗差异(图8)。

图:第52周时按地区和霉酚酸酯使用分列的FVC (毫升)下降平均治疗差异的亚组分析(研究4)

2)强制肺活量自基线变化的百分比

下图显示了研究4第52周时FVC自基线的百分比变化，单位为毫升。对于大多数患者，尼达尼布(维加特、Nintedanib)组的肺功能下降程度低于安慰剂组。

图:根据治疗和5的百分比增量或减量得出的自基线至第52周的FVC变化百分比(毫升)直方图(研究4)^a

a归类为第52周FVC数据缺失的患者为第310天至第373天期间未进行FVC评估的患者。

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3)改良Rodnan皮肤评分

在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中，未观察到mRSS的获益。第52周时mRSS自基线的调整平均绝对变化在尼达尼布(维加特、Nintedanib)组(-2.17 (95% CI: -2.69，-1.65))和安慰剂组(-1.96 (95% CI: -2.48，-1.45))之间具有可比性。治疗组之间的调整后平均差异为-0.21 (95% CI: -0.94，0.53)。

4)生存

在整个试验期间的死亡率探索性分析中，未观察到生存率差异(尼达尼布(维加特、Nintedanib): n=10 (3.5%)，而安慰剂:n=9 (3.1%)。整个试验期间的死亡时间分析得出的HR为1.16 (95% CI: 0.47，2.84)。