瑞格非尼是一种新型小分子多激酶抑制剂，瑞格非尼获批用于晚期转移性的结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌。 瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）已在欧美多国获准用于标准治疗失败后转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。临床试验显示，瑞格非尼虽然治疗结直肠癌的效果不错。 瑞格非尼治疗结直肠癌疗效显著，但是相应的也会带来许多不良反应。常见副作用包括疼痛(胃肠痛和腹痛)、手足皮肤反应、疲劳、食欲下降、高血压、感染、高胆红素血症、发热、口腔黏膜炎、体重下降、皮疹和恶心。具体的瑞格非尼副作用因人而异。因此，服用瑞格非尼期间，专家建议每15天查一次血监控肝肾功能、血常规等参数，以便提早发现异常后针对性用药治疗。

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，胃肠间质瘤隐蔽性极强，早期发现困难。数据显示，近年来胃肠间质瘤（GIST）的研究迅猛发展。 瑞格非尼已在包括美国及日本在内的多个国家获得批准，用于治疗胃肠道间质瘤患者。临床研究将199名在接受过既往伊马替尼及舒尼替尼治疗后疾病进展的患者，以2：1的比率随机接受瑞戈非尼或安慰剂治疗，以评价有效性及安全性。治疗周期包括160 mg瑞戈非尼（或匹配安慰剂）每日一次，持续三周给药/一周停药。 临床试验显示，瑞格非尼显著延长胃肠道间质瘤患者的生存期。接受瑞格非尼治疗的结肠癌患者与接受安慰剂治疗的患者相比，无进展生存期延长3.9个月。 目前，瑞格非尼已在多国被批准用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）和胃肠道间质瘤患者。更多药物信息，患者可以咨询医伴旅。

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道中常见的肉瘤。晚期GIST通常使用手术切除和化学疗法治疗。最近开发的激酶抑制剂（伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼）显著改善了晚期转移性GIST患者的临床结果。 瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。一项III期临床研究（GRID研究）证明了瑞格非尼对标准治疗难治性转移性GIST的疗效。 然而，瑞格非尼治疗可能会导致不良事件。在GRID研究中，≤10％的患者报告药物相关的不良事件肝功能异常。出现瑞格非尼相关肝功能异常的患者可能需要停止治疗，随后给予护肝药物。重度肝功能异常患者使用类固醇和血浆置换治疗。 病例报告 2011年9月，一名75岁的男性在前往当地诊所治疗高胆固醇血症和定期检查时发现了贫血症。患者在50年前进行了阑尾切除术，没有药物过敏史；患者吸烟（每天20支），每天摄入40克酒精。计算机断层扫描（CT）显示，直径10厘米盆腔内肿瘤，腹腔内直径约1厘米几处小结节。胃肠镜检查无任何特定的发现。 2011年9月，患者就诊于日本国立医院组织九州医疗中心（日本福冈），然后进行了盆腔内肿瘤手术切除和部分回肠切除术。肿瘤的直径为10.5cm，并且限于回肠末端的肌肉层。组织学检查显示，纺锤形非典型细胞以束状形式增殖。免疫组织化学显示，肿瘤细胞c-kit和分化簇34阳性，α-平滑肌肌动蛋白（SMA）部分阳性，结蛋白和S-100阴性。因此，术后诊断为回肠GIST伴腹膜转移，高风险状态。因此，2012年12月开始以400mg/天服用伊马替尼。2013年1月，出现高烧，并且放射学检查检测到双侧间质性肺炎。随后停止伊马替尼治疗，间质性肺炎立即改善。 在伊马替尼治疗后的观察期间，腹膜肿瘤逐渐增大。因此，2013年10月开始口服瑞格非尼120 mg/天。然而，由于出现发烧，在9天后停止治疗，并在第15天完全恢复后重新开始治疗。第28天检测到丙氨酸氨基转移酶（ALT）（274 IU/l）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（385 IU/l）和总胆红素（T-Bil）（1.1 mg/dl）等血清转氨酶水平升高，停止瑞格非尼治疗。然而，实验室检查结果继续恶化，患者在31天后再次住院。在第37天观察到T-Bil（5.2mg/dl），AST（1,840IU/l）和ALT（2,534IU/l）水平进一步增加。第35天的CT扫描显示肝脏没有显著病变。腹膜转移明显改善。在此期间没有发现其他不良事件。实验室分析显示，血清免疫球蛋白（Ig）水平没有增加，并且乙型和丙型肝炎病毒标志物、抗核抗体和α-SMA的结果均为阴性，表明不太可能是病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。 因此，诊断为瑞格非尼诱导的肝炎，并且在第37天开始接受类固醇冲击治疗（1,000mg/天）。在第40天开始连续给予40mg/天泼尼松龙，但仅观察到有限的改善。在第50天进行肝活检样本组织学检查，显示肝炎伴有浆细胞浸润，提示瑞格非尼诱导的肝炎。除免疫抑制剂药物硫唑嘌呤（50mg/天）外，给予泼尼松龙（30mg/天）显著改善肝功能异常，患者在一个月内完全恢复。在第91天，没有观察到停用硫唑嘌呤后药物诱导自身免疫性肝炎进展的证据。肝功能异常恢复后，停止化疗，患者随访14个月。在此期间，腹膜GIST增大，但患者没有经历任何特异性症状。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，瑞戈非尼获批适应多种消化系统的恶性肿瘤，包括直肠癌，胃间质瘤，肝癌等。 临床试验分析了瑞格非尼与安慰剂治疗使用索拉非尼（多吉美）耐药后的肝癌患者的临床试验。 结果显示瑞格非尼显著改善了晚期肝癌患者的总生存期，中位总生存期OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。中位无进展生存（PFS）期瑞格非尼组为3.1个月，安慰剂为1.5个月。 美国FDA批准瑞格非尼用于肝癌的二线治疗，更多瑞格非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（瑞戈非尼,瑞格菲尼,Regorafenib,Stivarga）是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤细胞的生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。作用靶点包括：KIT,PDGFR,FGFR,BRAF,BRAFV600,RAF-1, VEGFR1/2/3,TIE-1/-2,RET。 肝功能检查异常常见于瑞格非尼治疗组的患者，少部分患者中报告了重度肝功能检查异常和伴有临床表现的肝功能障碍。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞格非尼治疗的亚种患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。建议在开始服用瑞格非尼治疗之前进行肝功能检查毛病在治疗开始的2个月内严密监测，伺候应至少每月定期检测或有临床指正时检测。 瑞格非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。

瑞格非尼（瑞戈非尼,Regorafenib,Stivarga）是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤细胞的生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。 那么，结直肠癌患者在什么情况下必须停止服用此药呢？ 1、使用最低剂量80mg时，不能耐受的 2、任何情况下发生了ALT或者AST升高到正常值上限的20倍时 3、不管什么情况下发生ALT或AST升高到正常值上限的3倍，并且伴有胆红素高于正常值上限值的2倍时 4、虽然将剂量减少到120mg，在此发生ALT或AST升高到正常值的5倍以上 5、对于任何四级的副作用，只有当潜在的益处大于风险时 对于以上五中因素，是造成停止服用瑞戈非尼的原因，但有一些患者不局限于这些因素，在出现意外的并且对患者自身有弊端的情况下，在经过主治医师的建议后，酌情进行减少剂量或停止服用。

瑞格非尼（瑞戈非尼,瑞格菲尼,Regorafenib,Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，适用于氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗失败后的难治性转移性结直肠癌。对于RAS野生型患者，接受EGFR靶向治疗进展后也可以使用瑞格非尼。CORRECT临床试验证实了瑞格非尼治疗难治性mCRC的总生存获益。瑞格非尼治疗的平均持续时间为2.8个月，客观反应率仅为1％。 在CONCUR试验中，亚洲人群也可因瑞格非尼获益，该试验显示，与安慰剂相比，瑞格非尼治疗组患者的OS延长然而，没有生物标志物可预测对该药物的反应，并且许多患者在接受瑞格非尼治疗早期出现进展。 对活组织检查的原代培养基进行了下一代测序（NGS），检测出KRAS突变、FLT4突变等。FLT4，也称为血管内皮生长因子受体3，是VEGFR家族的成员，可以通过瑞格非尼靶向。肿瘤的分子特征见上表。CpG岛甲基化表型高免疫组织化学微卫星不稳定性检测显示，肿瘤微卫星状态稳定。 在总体研究人群中，治疗的中位持续时间为13.9周（0.7-150.3周）；中位无进展生存期（PFS）为3.41个月（95％CI为3.2至3.6个月），中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI为6.8至9.0个月）。

瑞格非尼（瑞戈非尼,瑞格菲尼,Regorafenib,Stivarga,RESIHANCE,NUBLEXA,Regonix ）一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤细胞的生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。 从2012年5月到2016年4月，对临床实践中标准疗法失败后使用瑞格非尼治疗的转移性结直肠癌患者进行了回顾性分析，123名转移性结直肠癌患者口服瑞格非尼160 mg/天，治疗3周，停药1周。123名患者中，有95名（77％）接受了<7个周期的治疗，定义为反应不良者，有28名（23％）接受了≥7个周期的治疗，定义为长期反应者。值得一提的是，28名长期反应者中，14名患者接受了超过12个周期的治疗。 在总体研究人群中，治疗的中位持续时间为13.9周（0.7-150.3周）；中位无进展生存期（PFS）为3.41个月（95％CI为3.2至3.6个月），中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI为6.8至9.0个月）。在治疗时间少于7个周期的患者中，治疗中位持续时间为12.3周（7.6-15.1周）；长期反应者的治疗中位持续时间为50.5周（35.6-65.9周）。 关于治疗反应，42名患者（34％）疾病稳定（SD），21名（50％）接受少于7个周期治疗，16名患者（38％）接受≥7个周期治疗。达到SD的42名患者中，有5名（12％）在CT扫描评估中发现肺转移，其中4名接受了≥7个周期的治疗。只有10名患者（8％）达到部分反应（PR），其中8名患者接受≥7个周期治疗。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服小分子抑制剂，靶向多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGF）和血小板衍生生长因子受体家族成员。 瑞格非尼已在欧美获批用于治疗转移性结直肠癌。2013年5月29日，瑞格非尼被批准用于治疗局部晚期、不可切除性或转移性胃肠道间质瘤患者，这些患者接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗后进展。进行了一项RESORCE试验以支持瑞格非尼作为肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。 美国HCC患者的5年生存率约为12％。对于晚期HCC患者，生存期以月为单位。晚期HCC的标准一线治疗是索拉非尼，可延长患者的生存期约2至3个。索拉非尼治疗后进展HCC患者的中位生存期约为8个月。在瑞格非尼获得美国FDA批准之前，这些患者没有二线治疗选择。因此，批准该药满足了这一HCC患者人群的医疗需求。治疗效果适中，因不良反应需要频繁调整瑞格非尼剂量，获益-风险评估结果被认为可接受，主要是因为该人群没有其他治疗选择。 在RESORCE试验中，瑞格非尼使中位总生存期相比安慰剂增加2.8个月，中位PFS增加1.6个月，ORR增加6.5％。需要将这些适度的获益与瑞格非尼的毒性进行权衡。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。迄今为止，还没有关于在转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者的临床实践中使用瑞格非尼的大量数据。因此，关于个性化治疗方案如何影响生活质量（QoL）和患者结果的信息缺乏。 在一项共有55名患者（89％）接受标准剂量瑞格非尼治疗：每天一次160mg，给药3周，停药1周；上述55名患者由于不耐受均进行至少一次治疗调整。其中，23名患者（42％）由于不耐受接受了第二次治疗调整。在其余7名患者（11％）中，由于临床原因从一开始就接受了个性化治疗，3名患者因不耐受而接受治疗调整，2名患者在治疗过程中维持个性化治疗方案不变，2名患者由于疾病进展增加瑞格非尼剂量。 在接受标准剂量和时间表治疗的55名患者中，导致第一次治疗调整的主要副作用如下：手足皮肤反应（HFSR）（43.6％），胃肠道症状（36.4％），疲劳（34.5％），高血压（16.3％），厌食（13％），口腔粘膜炎（11％）。在接受第二次治疗调整的21名患者中，导致治疗调整的主要副作用如下：HFSR（52％），疲劳（33.4％），胃肠道症状（19％）。

瑞格非尼（瑞戈非尼,瑞格菲尼,Regorafenib,Stivarga）目前用于治疗难治性mCRC患者，剂量为每天160mg。在CORRELATE研究中，收集并报告了欧洲、拉丁美洲和亚洲13个国家患者使用瑞格非尼的真实世界数据。 研究结果显示，评估的1037名患者中，57％的患者起始剂量为160 mg，30％的患者起始剂量为120 mg，13％的患者起始剂量≤80mg。研究人员指出，160 mg组患者中剂量减少最为频繁，治疗策略的调整主要是由于治疗期间的不良事件（TEAE，66％）。 62％的患者发生≥3级治疗期间的不良事件TEAE，其中36％可归因于瑞格非尼。与瑞格非尼相关≥3级TEAE最常见的是疲劳（9％）、手足皮肤反应（7％）和高血压（6％）。虽然在17％的患者中观察到5级TEAE，但其中只有1％与瑞格非尼相关。 阿根廷亚历山大弗莱明研究所胃肠肿瘤科主任Juan Manuel O'Connor博士表示：瑞格非尼治疗mCRC患者CORRELATE研究的最终结果，强调了真实世界数据的重要性。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服小分子抑制剂，靶向多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGF）和血小板衍生生长因子受体家族成员。 瑞格非尼已在欧美获批用于治疗转移性结直肠癌。2013年5月29日，瑞格非尼被批准用于治疗局部晚期、不可切除性或转移性胃肠道间质瘤患者，这些患者接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗后进展。进行了一项RESORCE试验以支持瑞格非尼作为肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。 在RESORCE的试验中，瑞格非尼组vs安慰剂组相比发生率较高的常见不良事件如下：疼痛，手掌足底红斑感觉，虚弱/疲劳腹泻，高血压感染食欲/食物摄入量下降。需要剂量调整（中断或剂量减少）的常见不良事件是：，高胆红素血症，疲劳，腹泻。瑞格非尼组大约10％的患者停止治疗；需要停用瑞格非尼的常见不良事件是PPES和天冬氨酸氨基转移酶增加。 晚期HCC的标准一线治疗是索拉非尼，可延长患者的生存期约2至3个。索拉非尼治疗后进展HCC患者的中位生存期约为8个月。在瑞格非尼获得美国FDA批准之前，这些患者没有二线治疗选择。因此，批准该药满足了这一HCC患者人群的医疗需求。治疗效果适中，因不良反应需要频繁调整瑞格非尼剂量，获益-风险评估结果被认为可接受，主要是因为该人群没有其他治疗选择。

在临床实践中，多激酶抑制剂治疗方案的个性化极为重要，可以减少不良事件的发生率或降低其严重程度，避免早期治疗中断。然而，在现实生活中，瑞格非尼治疗方案的个性化并不统一也没有标准化。除推荐的剂量减少外，还采用了广泛的替代方案，将剂量减少与中断给药相结合。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。 共纳入62名转移性GIST患者。患者的特征列于上表。患者的中位年龄为56岁（范围：32-75岁）。共33名患者（53％）为男性，29名患者（47％）为女性。原发肿瘤部位为回肠27名（43％），胃16名（26％）。 在诊断时，40名患者（64％）为局部疾病，而22名患者（36％）为转移性疾病。92％的病例可获得突变分析数据，40名患者（64％）携带KIT外显子11突变，13名患者（21％）KIT外显子9突变，3名患者（5％）KIT/PDGFRA野生型（WT），1名患者（2％）KIT外显子17原发突变。所有患者于2011年开始瑞格非尼治疗。 瑞格非尼治疗的平均持续时间为13.8个月（中位9.9个月;范围：1.5-53.6个月;95％CI 11.143-17.301），在分析时12名患者仍在接受治疗。14名患者（23％）的治疗持续时间>20个月，平均时间为32.14个月（范围20.50-53.67;95％CI，27.672-39.487）;其中4名患者仅接受一次治疗调整，而其余10名患者接受了连续两次治疗调整。

在临床实践中，多激酶抑制剂治疗方案的个性化极为重要，可以减少不良事件的发生率或降低其严重程度，避免早期治疗中断。然而，在现实生活中，瑞格非尼治疗方案的个性化并不统一也没有标准化。除推荐的剂量减少外，还采用了广泛的替代方案，将剂量减少与中断给药相结合。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。 在一项纳入62名转移性GIST患者的试验中，共有55名患者（89％）接受标准剂量瑞格非尼治疗：每天一次160mg，给药3周，停药1周；上述55名患者由于不耐受均进行至少一次治疗调整。其中，23名患者（42％）由于不耐受接受了第二次治疗调整。 在其余7名患者（11％）中，由于临床原因从一开始就接受了个性化治疗，3名患者因不耐受而接受治疗调整，2名患者在治疗过程中维持个性化治疗方案不变，2名患者由于疾病进展增加瑞格非尼剂量。 自患者开始接受治疗至首次治疗调整之间的中位时间为2.5个月。第一次和第二次治疗调整之间的中位时间为6.9个月。

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，主要用于晚期转移性的结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌的治疗。 一项III期研究，瑞格非尼治疗转移性结直肠癌(mCRC)，显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。试验入组了760例标准治疗后进展或不耐受的转移性结直肠癌患者，患者随机接受瑞格非尼和安慰剂的治疗。 研究结果显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。瑞格非尼组患者的总生存期显著延长，疾病控制率达到41%，患者的死亡风险降低。 中国食品药品监督管理总局批准了瑞格非尼治疗在既往接受过化疗的转移性结直肠癌患者，更多瑞格非尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后胃肠道间质瘤（GIST）患者中进行了一项瑞格非尼多中心II期试验，主要目的是评估临床获益，定义为完全反应（CR）+部分反应（PR）+疾病稳定（SD）≥16周。次要终点包括瑞格非尼在该患者人群中的无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。 试验招募了34名转移性GIST患者，其中一名患者入组后被判定为不符合研究药物的给药条件。在生存期患者中位随访10.9个月后，结果为： 1、21名患者仍继续接受瑞格非尼治疗：其中12名患者无进展，由于研究者评估的患者持续获益。5名患者在按照RECIST标准疾病进站后继续接受瑞格非尼治疗。 2、12名患者停用研究药物：6名按照RECIST标准治疗，3名研究者评估的临床进展中，1名无关并发疾病，1名根据患者选择以及1名出现不良事件。 此试验的结果显示：在33名患者中，26名（75％）观察到临床获益（CR+PR+SD≥16周）（95％CI，61％至91％），其中4名PR，22名SD。4名患者SD≤16周，2名患者在第一次肿瘤评估时表现为疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前退出研究而无法评估反应。 整个队列的PFS的Kaplan-Meier估计如上图所示。中位PFS为10.0个月（95％CI，8.3至14.9个月）。 有6名患者死亡，5名继发于疾病进展，1名继发于无关的并发疾病（人工主动脉瓣置换后的并发症）。中位OS尚未达到。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种治疗转移性结直肠癌的新型口服多激酶抑制剂。 TAS-102（Lonsurf）是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂，目前在美国用于治疗以前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康的化疗或者接受过一种抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法、抗EGFR疗法（RAS野生型）的转移性结直肠癌。 在一项多中心REGOTAS的研究中分析了两种药物在真实世界临床试验中的益处以及耐受性，其具有一下不明确为题出现：与仅使用最佳支持治疗相比，晚期癌症患者的适当给药方式以及可能从挽救治疗中获得最大益处的患者亚组，为了解决这一问题，有进行了一项以分析瑞戈非尼和TAS-012在难治性mCRC患者中的疗效和安全性。 在研究中得出：接受瑞戈非尼治疗的20名患者中有15名，没有患者实现完全反应或部分反应，接受TAS-012治疗的24患者有17名实现疾病控制；后续治疗时，接受瑞格菲尼治疗的10名患者中6名和接受TAS-012治疗的7名患者中有4名实现疾病控制。 服用瑞格非尼治疗的患者，中位总生存期为9.1个月，治疗12个月后的患者20%存活；服用TAS-012的患者，中位总生存期为9.3个月，治疗12个月后25%的患者存活。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是自2006年以来唯一一种获批用于转移性胃肠道间质瘤（GIST）的药物。一项III期试验结果显示，与安慰剂相比，接受瑞格非尼治疗的GIST患者的无进展生存期（PFS）显著改善。 来自美国三个中心的34名患者入组。一名参与者在入组后被判定不符合研究药物给药的条件；因此，33名患者符合条件并接受至少一次瑞格非尼治疗。截至2014年1月14日研究结束时，生存患者的中位随访时间为41个月（范围3.2-44.9个月）。 29名患者由于以下原因在研究结束前停止了方案治疗：疾病进展（60％），医生决定（12％），研究治疗期间死亡（3％），可能与药物有关的肿瘤内出血和肠梗阻（3％），并发疾病（3％），替代治疗方法（3％），患者选择（3％）。在33名患者中，30名测定了原发性GIST基因型。 疗效 临床受益率 在33名患者中，有25名确认临床获益[76％;95％置信区间（CI）58％至89％]，包括：6名部分反应（PR），19名疾病稳定（SD）持续至少16周。5名患者SD<16周，2名患者在第一次肿瘤评估时疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前停止研究而无法评估反应。 在实现PR的6名患者中，2名患者肿瘤有SDH缺陷——无KIT/PDGR突变亚型，2名外显子11突变，1名外显子9突变，1名突变状态未知。 无进展生存期 总体中位无进展生存期（PFS）为13.2个月（95％CI为9.2-18.3个月）。根据RECIST标准，20名患者疾病进展，4名患者死亡但未记录疾病进展，2名患者未确认疾病进展并在随访期间死亡。 KIT外显子11突变的中位PFS最长（13.4个月，n=15），其次是SDH缺陷GIST（10个月，n=6），外显子9突变和野生型（5.7个月，n=2），非SDH缺陷型（1.6个月，n=2）（P<0.0001）。 值得注意的是，在研究结束时4名患者（12％）仍然可以评估反应，并且没有出现疾病进展，患者临床获益超过3年（范围36.8-43.5个月）。这些患者突变类型是：SDH缺陷突变肿瘤（n=2，38.8和40.9个月），外显子11突变（n=1，43.5个月），外显子9突变（n=1，36.8个月）。所有4名患者在研究期间都需要调整剂量；其中3名患者，在研究过程的早期（前两个周期）调整过剂量，在第13和第17周期也需要进行剂量调整。 总生存期OS 研究结束时共有9名患者（27％）生存；中位OS为25个月（95％CI 13.2-39.1个月）1年生存率为79％（95％CI 61％至89％）。各基因型之间中位OS没有统计学差异（P=0.77）。 安全性 截至研究结束时，共给予593个治疗周期的瑞格非尼，每个患者给予中位15个周期（范围1-45个周期）。所有33名患者均经历2级或更高级别的治疗相关毒性，31名患者至少经历过一例3级或4级毒性。最常见的毒性是手足皮肤反应，疲劳，腹泻和高血压，发生率分别为91％，85％，79％和76％。 在治疗早期发生较高级别的毒性，至发生最高级毒性的中位时间为第1周期。研究治疗期间，22名患者（67％）经历至少一例3或4级毒性。 因不良事件延迟给药或剂量调整比较常见。64％的患者一个周期内中位治疗延迟6天。大约88％的患者至少一个治疗周期中需要暂停给药，其中56％的患者在多个周期（中位数：2个周期，范围1-6个周期）需要暂停给药。 由于不良事件，27名患者（82％）需要减少剂量，其中66％的患者（18名）在研究治疗期间再次增加剂量。总共有13名患者（40％）耐受160 mg剂量的瑞格非尼，9名患者（27％）耐受120 mg剂量，7名患者（21％）耐受剂量80 mg，4名患者（12％）耐受剂量40mg。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道罕见的肿瘤。大约90％的GIST存在c-kit或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）突变。 研究人员回顾性分析了参加一项或多项I期临床试验的21名GIST患者的临床结果。数据表明，I期临床试验是可行的，并且可以在标准疗法后为GIST患者提供生存益处。 患者特征 2009年3月至2014年11月期间，该机构共有21名GIST患者参加了16项I期临床试验，并纳入本次分析。所有患者的随访时间中位数为0.6年（范围0.1-5.1）。上表中显示了基线患者特征。中位年龄为57岁（范围29-77），14名患者（66.7％）为男性。根据ECOG标准，19名患者（90.5％）体力状态PS评分为0，2名（9.5％）为1。 最常见的原发部位是小肠（47.6％），其次是胃（33.3％）。患者接受过中位数为3种（范围，2-5）批准的标准化疗。分别有100%、95.2%和42.9％的患者接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼治疗。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂。 仅有4名患者可提供基因检测信息，其中2名有KIT外显子11突变，另外2名是野生型GIST；无法获得其余17名患者的基因数据。从第一线化疗开始到I期临床试验入组的中位时间间隔为4.5年（范围，1.4-10.1）。9名患者（42.9％）参加了两项或更多项I期临床试验。 在I期临床试验中，19名患者（90.5％）使用研究性分子靶向药物作为单药疗法治疗，1名患者（4.8％）使用研究性靶向药物+常规细胞毒性药物（MEK抑制剂+吉西他滨gemcitabine）治疗。，一名患者（4.8％）用细胞毒性药物作为单药疗法（细胞毒性前药）治疗。根据研究方案，这些药物的主要靶点包括热休克蛋白90（HSP90），BCR-ABL，PDGFR，激活素受体样激酶1（ALK1），哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR/p70S6），磷酸肌醇-3激酶（PI3K），肝细胞生长因子（HGF/c-MET），MEK，肿瘤内皮标志物-1（TEM-1），整合素，蛋白酪氨酸激酶-2（PTK2），VEGFR与MET，FGFR等。 安全性 在所有21名患者中评估研究药物的安全性特征。由于早期疾病进展，4名患者被排除在剂量限制性不良事件（DLT）评估队列之外。因此，对17名患者（81.0％）进行了DLT评估；没有一种研究药物与DLT有关。一名患者（4.8％）出现严重不良事件SAE并因疾病进展而死亡。2名患者（9.5％）出现高于3级的不良事件：一名患者出现中性粒细胞减少症，而另一名患者血清肌酸激酶水平升高。 两名患者（9.5％）在I期临床试验期间停止了方案治疗：一名患者因持续2级血小板减少症而另一名患者因输注期间的血管炎而停药。一名患者在2015年3月的数据截止日仍在接受研究方案治疗。未发现治疗相关的死亡事件。由于疾病进展，一名患者（4.8％）在最后一次给药后30天内死亡。 肿瘤反应 评估所有患者的肿瘤反应。根据RECIST标准，本研究中包括的21名患者均未达到完全反应（CR）或部分反应（PR）。10名患者（47.6％）被确定为疾病稳定（SD）；其中四人（19.0％）维持SD状态超过24周。11名患者（52.4％）疾病进展PD。因此，反应率和疾病控制率（DCR）分别为0和19.0％。所有4名SD超过24周的患者均使用靶向药物（BCR-ABL，ALK1，PI3K，MET与VEGFR）进行治疗。没有检查4名SD时间较长患者的基因变化。因此，无法确定靶基因改变与靶向药物之间的关系。 上图显示8名患者（38.1％）靶病灶大小相比基线的最大百分比变化。其中，4名患者根据Choi标准达到PR。2名患者接受PET评估。根据Choi标准，一名PR患者显示FDG摄取显著减少[部分代谢反应（PMR）：最大SUV 33.5-24.4]，根据EORTC PET反应标准评估，另一名根据RECIST标准PD的患者显示FDG摄取增加和进展性代谢反应（PMD：最大SUV 6.9-13.3）[23]。 生存分析 本研究的中位无进展生存期PFS为1.9个月，中位总生存期OS尚未达到。三个月生存率估计为33.3％。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可用于治疗体力状态评分良好的经治转移性结直肠癌患者。 研究人员回顾性地收集了关于瑞格非尼单药治疗前8周内不良事件严重程度的数据，并分析其与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）的相关性。 该分析总共包括144名患者。在患者人群中，9名（6％）患者实现了部分反应，37名（26％）患者在第一次放射学评估时病情稳定。86名（60％）患者在治疗期间疾病进展。12名（8％）患者未进行放射学评估。中位无进展生存期为2.8个月（95％CI：2.557-3.148），中位总生存期为6个月（95％CI：4.0-9.213）。 在分析时，124名患者（86％）疾病进展，89名患者（62％）死亡。41名患者（28％）报告手足皮肤反应HFSR，21名患者（15％）出现腹泻，29名患者（20％）报告高血压，38名患者（26％）发生皮疹，65名患者（45％）出现疲劳，18名患者（12％）报告AST/ALT升高，15例（10％）发生胆红素升高，13例（9％）出现甲状腺功能减退。 不良事件和临床结果 手足皮肤反应HFSR 报告≥2级HFSR患者的疾病控制率（DCR）为47％，其余患者为25％。这一差异有统计学意义（p=0.0269）。 ≥2级HFSR患者vs其余患者的中位PFS分别为3.2 vs 2.5个月（HR：0.73,95％CI：0.51-1.04，p=0.10）。≥2级HFSR患者vs其余患者的中位OS分别为6.59 vs 5.96个月（HR：0.80,95％CI：0.52-1.25，p=0.35）。 皮疹 出现≥2级皮疹患者的DCR为55％，其余患者为21％。这种差异具有统计学意义（p=0.000387）。 报告≥2级皮疹患者vs其余患者的中位PFS分别为3.67 vs 2.68个月（HR：0.60,95％CI：0.42-0.86，p=0.0096）。≥2级皮疹患者vs其余患者的中位OS分别为10.36 vs 5.04个月（HR：0.54,95％CI：0.36-0.84，p=0.0085）。 高血压 报告≥2级高血压的患者vs其他患者的DCR分别为48％和27％（p=0.0526）。报告≥2级高血压患者的中位PFS为4.32个月，其余患者为2.65个月（HR：0.61,95％CI：0.41-0.89，p=0.0197）。 发生≥2级高血压患者与其余患者的中位OS分别为7.18和5.04个月（HR：0.71,95％CI：0.45-1.13，p=0.188）。 腹泻 经历≥2级腹泻的患者vs其余患者的DCR分别为53％和27％（p=0.0489）。经历≥2级腹泻的患者的中位PFS为5.11个月，其余患者为2.65个月（HR：0.54,95％CI：0.36-0.81，p=0.0130）。经历≥2级腹泻的患者vs其余患者的中位OS分别为11.41 vs 5.27个月（HR：0.53,95％CI：0.32-0.88，p=0.0440）。 甲状腺功能减退症 出现≥2级甲状腺功能减退症的患者和其余患者的DCR分别为71％和28％（p=0.03）。≥2级甲状腺功能减退症患者的中位PFS为7.96，其余患者为2.75个月（HR：0.56,95％CI：0.34-0.93，p=0.0635） ≥2级甲状腺功能减退症患者的中位OS未达到；其余患者的中位OS为5.83个月（HR：0.10,95％CI：0.05-0.19，p=0.0042）。 AST/ALT升高 发生≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的DCR分别为43％vs 29％（p=0.22）。≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的中位PFS分别为3.01 vs 2.78个月（HR：1.11,95％CI：0.65-1.89，p=0.68）。 ≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的中位OS分别为4.13 vs 6.32个月（HR：1.60,95％CI：0.83-3.10，p=0.08） 分析显示，皮疹或甲状腺功能减退与总生存期改善显著相关。还证明腹泻作为改善生存的预测因子具有统计学意义，但在多变量分析中其独立的预后作用消失。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅