奥贝胆酸的最新消息

奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

2023年在1月19日，Intercept公司企业宣布中国美国国家药监局（FDA）接受了奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化发展前期并伴有肝纤维化的新药进行申请。PDUFA日期将定为2023年6月22日。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）的激动剂，法尼酯X受体材料通常是在肠道与肝脏中进行表达，并且是胆酸、炎症反应、肝纤维化与代谢相关通路的关键作用调节因子；法尼酯X受体的活化能够使肝细胞的胆酸浓度得到降低。 在2015年1月，奥贝胆酸被美国国家药监局（FDA）授予了治疗非酒精性脂肪性肝炎病毒引起的肝硬化同时伴有肝纤维化患者的突破性技术治疗的资格认定，2016年5月第一次获得了美国药监局批准的原发‍性胆汁性胆管炎的治疗。

奥贝胆酸是世界上第一个进入非酒精性脂肪性肝炎 III 期临床试验的药物。2019年9月，Intercept公司根据其第一次中期分析的结果申请公开上市，然而，由于组织学终点数据的益处存在不确定性，美国药监局拒绝批准非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化的治疗。此次Intercept公司的上市申请主要是基于III期REGENERATE研究的两次期中分析的结果。

奥贝胆酸的治疗效果

REGENERATE研究是一项具有多个中心的、随机选择的的、有安慰剂对照组的III期研究，一共纳入2480名患者，纳入的标准为：经超声检查确定有脂肪变性或肝功能异常的特定患者；既往至少1年内没有接受过针对脂肪变性或肝功能异常治疗的患者；体重指数（BMI）≥30 kg/m²或 BMI≥28 kg/m²或伴有其他危险因素的患者；以及具有非酒精性脂肪性肝炎死亡临床症状或体征的患者。其目的是评价奥贝胆酸（10mg和25mg）治疗非酒精性脂肪性肝炎伴有肝纤维化患者的安全性与有效性。

此项研究的主要终点为此药治疗第18个月后患者所能达到的组织学的改善效果 （达到肝纤维化的程度至少改善1级且未出现非酒精性脂肪性肝炎恶化的比例）、7年之内全因死亡率和与肝脏相关的临床结果 。

2022年7月，Intercept公司发布了对REGENERATE研究第一个主要终点的第二次中期的分析结果。其结果得出，经过18个月的奥贝胆酸(25毫克，每天一次)治疗 后，近四分之一的患者达到肝纤维化程度至少有1级改善，并且没有出现非酒精性脂肪性肝炎失误恶化，患者的体重指数(BMI)、腹部脂肪指数(BFI)和腰围都得到了显著降低，患者的腹部脂肪指数（BFI）得到显著降低，患者的血清胆酸浓度也得到了显著降低。而安慰剂组的结果显示达到此项研究指标的患者仅不到十分之一。

其肝脏组织学得到的改善结果只是REGENERATE研究中的主要终点之一，此项研究使奥贝胆酸的上市申请得到了加速批准。此项研究目前正在进行中，正在收集另外一个主要终点的全因死亡率和肝脏相关临床的数据，若结果显示为可观，此药将得到美国药监局的完全批准。

在此之前，有人进行预测，奥贝胆酸在很大程度上可能不会获得美国国家药监局的上市批准，其主要原因是此药的安全性方面存在了较大的不确定性；但要是能够进入临床非酒精性脂肪性肝炎的治疗，奥贝胆酸将可能会获得可观的销售数据。

目前美国还没有治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，若此药得到美国药监局的批准，奥贝胆酸将是第一个治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。然而，在不久前，Madrigal 公司发布了关于主要候选药物resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎的III期研究数据。 resmetirom 是该公司治疗非酒精性脂肪性肝炎的主要候选药物。该公司表示，此药物也达到了肝脏组织学的主要终点。该公司希望尽快提交上市申请，以加快速度获得美国药监局的批准。

2022年4月，Madrigal公司还公布了第二种候选药物 Rinvq 治疗非酒精性脂肪性肝炎的 III 期研究结果，其结果显示，在用此药治疗的患者中，仅有近10% 的患者达到了接近第一主要终点的肝纤维化程度，27.8%的患者达到了组织学的改善。若此项结果最后被美国药监局接受，这种药物将是第一个获得法尼醇 X 受体(FXR)激动剂治疗非酒精性脂肪性肝炎适应症的获得完全批准的药物。