“刺客”奥拉帕利抗击“粉红杀手”乳腺癌——疗效显著！

乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，而乳腺癌“刺客”奥拉帕利疗效如何？来随小编一起来看看吧！

HER2阴性乳腺癌

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。乳腺癌早期表现为乳腺的不明肿块、乳头的溢液、乳房皮肤的改变、乳头及乳晕的异常和腋窝淋巴结的肿大，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。

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HER-2会导致肿瘤细胞不断的生长和增殖，也可以影响乳腺癌的复发。因此HER-2阴性乳腺癌，表明肿瘤细胞表面没有HER-2的扩增，这种乳腺癌的发生的概率占到了所有乳腺癌的11%到30%左右，主要是发生在经期还没有结束的女性之间，尤其是年龄比较小的女性占据了多数。

奥拉帕利

奥拉帕利(Olaparib)于2014年12月19日获FDA批准上市，用于既往接受至少3次化疗且BRCA基因突变的晚期卵巢癌，用于治疗携带BRCA突变的HER2转移性乳腺癌。

奥拉帕利是一个多聚二磷酸腺首核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其作用是阻断PARP修复DNA双链断裂的能力。由于BRCA降解通路和PARP通路之间的相互依存性，将PARP阻断和BRCA1和BRCA2基因缺陷结合时，细胞会通过会聚，再生和凋亡等方式死亡。 换句话说，由于患者的腺癌细胞中同时存在BRCA1和BRCA2缺陷，因此PARP阻断剂可以扮演瘟疫的角色，使细胞无法恢复其DNA，进而导致细胞死亡。

另外，对于没有BRCA突变的癌症细胞来说，PARP抑制剂也同样有效。这是因为在肿瘤中，代谢不稳定可以导致突变和DNA损伤，这些DNA损伤与其细胞的需求无关。使用PARP抑制剂，可以在细胞培养过程中增加DNA损伤和基因不稳定性，从而抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡。

奥拉帕利——疗效如何？

2021年6月，《N Engl J Med.》发布了一项3期双盲随机试验，目的为探究奥拉帕利在HER2阴性的转移性乳腺癌患者中的疗效，其主要疗效终点是侵袭性无病生存率。试验共纳入1836名患者，这些患者均为人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌，他们被随机分配（以1：1的比例）到奥拉帕利组和安慰剂组，中位随访时间为2.5年。

研究结果表明：奥拉帕利组的3年侵袭性无病生存率为85.9%，安慰剂组为77.1%，高出安慰剂组8.8%,详细数据如图A：

图A：侵袭性无病生存患者比例

奥拉帕利组的3年远期无病生存率为87.5%，安慰剂组为80.4%，高出安慰剂组7.1%，详细数据如图B：

图B：远期无病生存率患者比例

综上所述，奥拉帕利组的侵袭性无病生存率高出安慰剂组8.8个百分点，远期无病生存率高出安慰剂组7.1个百分点，疗效显著！

HER2阴性乳腺癌药物全球研发

目前针对HER2阴性乳腺癌的药物，除了已上市的奥拉帕利外，还有1种药物，今天就为大家简单介绍一下：

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甲苯磺酸他拉唑帕利

他拉唑帕利于2018年获得FDA批准上市，是辉瑞研发的第四代PARP抑制剂，用于存在遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者治疗。并于2019年在欧洲上市。

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他拉唑帕利包括PARP1和PARP2，它们在DNA修复中起作用。含有BRCA 1和2等DNA修复基因缺陷的癌细胞系的体外研究表明，塔拉唑巴诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤、细胞增殖减少和细胞凋亡。在表达突变或野生型BRCA1和2的人类患者衍生的异种移植乳腺癌肿瘤模型中观察到他唑巴肽抗肿瘤活性。

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参考文献

[1]Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, Viale G, Fumagalli D, Rastogi P, Gelber RD, de Azambuja E, Fielding A, Balmaña J, Domchek SM, Gelmon KA, Hollingsworth SJ, Korde LA, Linderholm B, Bandos H, Senkus E, Suga JM, Shao Z, Pippas AW, Nowecki Z, Huzarski T, Ganz PA, Lucas PC, Baker N, Loibl S, McConnell R, Piccart M, Schmutzler R, Steger GG, Costantino JP, Arahmani A, Wolmark N, McFadden E, Karantza V, Lakhani SR, Yothers G, Campbell C, Geyer CE Jr; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405. doi: 10.1056/NEJMoa2105215. Epub 2021 Jun 3. PMID: 34081848; PMCID: PMC9126186.

[2]Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 2021; 384: 428–39.

[3]Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 440–51.