futibatinib(福巴替尼)的功效与副作用？

Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，可用于治疗胆管癌、胃癌、尿路上皮癌、食管癌、非小细胞肺癌等癌症。但患者在用药期间可出现便秘、腹泻、高磷血症、疲劳等不良反应。

福巴替尼功效

FGFR信号通路在许多人类癌症中被解除调控，FGFR被认为是解除调控的肿瘤中的有效靶点。在296种人类激酶中，futibatinib选择性地抑制FGFR1-4, IC50值为1.4 ~ 3.7 nmol/L。Futibatinib共价结合FGFR激酶结构域，从而抑制FGFR磷酸化，进而抑制FGFR失调的肿瘤细胞系中的下游信号传导。Futibatinib对携带各种FGFR基因组异常的几种肿瘤细胞系(胃、肺、多发性骨髓瘤、膀胱、子宫内膜和乳腺)具有强效的选择性生长抑制作用。在各种FGFR驱动的人肿瘤异种移植模型中，口服futibatinib导致了显著的剂量依赖性肿瘤降低，并且肿瘤降低与持续的FGFR抑制相关，且与给药剂量成正比。

与可逆性atp竞争性FGFR抑制剂相比，futibatinib出现耐药克隆的频率较低，并且futibatinib抑制了几种耐药FGFR2突变(包括FGFR2 V565I/L gatekeeper突变)，并且其效力超过所测试的任何可逆性FGFR抑制剂(IC50, 1.3 ~ 50.6 nmol/L)。

这些结果表明，futibatinib是一种口服可获得的新型强效、选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，在细胞系和异种移植模型中具有广谱抗肿瘤活性。

药物副作用

1、常见不良反应：发生率大于等于20%的有甲毒、眼干、肌肉骨骼疼痛、便秘、疲劳、关节痛、共济障碍、腹泻、口干、呕吐、脱发、尿路感染、食欲减退、口炎、腹痛、皮肤干燥、恶心、掌足底红觉综合征。

2、常见实验室异常：血红蛋白降低、葡萄糖升高、丙氨酸转氨酶升高、钙升高、血小板减少、磷酸盐升高、肌酐升高、钠降低、磷酸盐降低、白蛋白减少、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高、活化部分凝血活酶时间增加、胆红素升高、凝血酶原国际归一化比值升高、肌酸激酶升高、血糖降低、钾含量降低等。

治疗效果

一项研究招募了197名晚期实体瘤患者，结果表明，Futibatinib的客观缓解率(ORR)为13.7%，在携带已知和既往未明确特征的FGFR1-3异常的多种肿瘤(胆管癌和胃癌、尿路上皮癌、中枢神经系统癌、头颈癌和乳腺癌)中均达到缓解。在FGFR2融合/重排阳性的肝内胆管癌中观察到的活性最大(ORR, 25.4%)。一些既往对FGFR抑制剂产生获得性耐药的患者接受futibatinib治疗后也出现了缓解。

Futibatinib显示出可控的安全性。最常见的治疗相关不良事件为高磷血症(81.2%)、腹泻(33.5%)和恶心(30.4%)。这些结果为正在进行的futibatinib2/3期试验奠定了基础，并证明了基因组选择的早期试验有助于确定可能从靶向治疗中获益的分子亚群的潜力。

意义:这项ⅰ期剂量扩展试验证明了不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib在多种fgfr异常肿瘤中的临床活性和耐受性。这些结果构成了正在胆管癌、乳腺癌、胃食管癌和基因组选择的疾病未知人群中进行的futibatinib2/3期试验的理论基础。

参考文献

Meric-Bernstam F, Bahleda R, Hierro C, Sanson

M, Bridgewater J, Arkenau HT, Tran B, Kelley RK, Park JO, Javle M, He

Y, Benhadji KA, Goyal L. Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,

in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring FGF/FGFR

Aberrations: A Phase I Dose-Expansion Study. Cancer Discov. 2022

Feb;12(2):402-415. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0697. Epub 2021 Sep 22.

PMID: 34551969; PMCID: PMC9762334.