福坦替尼发生不良反应如何调整剂量？

福坦替尼的不良反应主要有高血压、肝毒性、腹泻以及中性粒细胞减少症，根据不良反应的严重程度来调整药品剂量是十分必要的，以下便详细介绍福坦替尼发生不良反应如何调整剂量？

关于福坦替尼

2018年4月，美国食品和药物管理局(FDA)批准Rigel制药公司研发的福坦替尼fostamatinib(商品名: Tavalisse) 用于患有慢性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)且之前治疗效果不佳的成人血小板减少的治疗，为成年慢性ITP患者提供了一个重要的新的治疗方案。

福坦替尼不良反应

在ITP双盲研究中，严重的药物不良反应为发热性中性粒细胞减少、腹泻、肺炎和高血压危象，分别发生在1%接受TAVALISSE治疗的患者中。此外，在接受TAVALISSE治疗的患者中观察到的严重不良反应包括呼吸困难和高血压(均为2%)；以及中性粒细胞减少、关节痛、胸痛、腹泻、头晕、肾结石、四肢疼痛、牙痛、晕厥和缺氧(均为1%)。

福坦替尼不良反应剂量调整

基于个体安全性和耐受性，建议调整TAVALISSE剂量。某些不良反应的管理可能需要中断、减少或停用剂量。

提供了剂量减少时间表1, 基于日剂量。例如，如果患者在出现不良反应时处于最大剂量，第一次剂量减少将从300mg/天减少到200mg/天。

表1：剂量减少时间表

以下为福坦替尼不良反应剂量调整：

高血压

1、1期：收缩压在130-139之间或舒张期在80-89 mmHg之间

（1）开始服用或增加抗高血压药物的剂量

（2）心血管风险增加的患者，并根据需要进行调整，直至血压得到控制。

（3）如果8周后未达到BP目标，则将TAVALISSE降低至下一个较低日剂量(参见表1)。

2、2期:收缩压至少140或舒张期至少90 mmHg

（1）开始服用或增加抗高血压药物的剂量，并且根据需要进行调整，直到血压得到控制。

（2）如果血压保持在140/90 mmHg或更高水平超过8周，则将TAVALISSE降低至下一个较低日剂量(参见表1)。

（3）如果尽管进行了积极的降压治疗，但血压仍维持在160/100 mmHg或更高水平超过4周，则中断或停用TAVALISSE。

3、高血压危象:收缩压超过180和/或舒张期超过120 mmHg

（1）中断或中止TAVALISSE。

（2）开始服用或增加抗高血压药物的剂量，并根据需要进行调整，直至BP得到控制。如果BP恢复至低于目标BP，则恢复相同日剂量的TAVALISSE。

（3）如果尽管进行了积极的降压治疗，但重复血压160/100 mmHg或更高持续4周以上，则停用TAVALISSE。

肝中毒

1、AST/ALT为3 x ULN或更高且小于5 x ULN

（1）如果患者有症状(如恶心、呕吐、腹痛):

①中断TAVALISSE。

②每72小时重新检查一次lft，直至ALT/AST值不再升高(低于1.5 x ULN)，且总BL保持在2 x ULN以下。

③在下一个较低日剂量时恢复TAVALISSE(参见Table 1)。

（2）如果患者无症状

①每72小时重新检查一次lft，直至ALT/AST低于1.5 x ULN)，且总BL仍低于2 x ULN。

②如果ALT/AST和TBL仍属于此类，则考虑中断或减少TAVALISSE的剂量(AST/ALT为3至5 x ULN；并且总BL保持小于2×ULN)

③如果中断，则在下一个较低日剂量时恢复TAVALISSE(参见表1)。

2、AST/ALT为5 x ULN或更高，并且总BL小于2×ULN

（1）中断TAVALISSE。

（2）每72小时重新检查一次lft:

（3）如果AST和ALT降低，则重新检查，直至ALT和AST不再升高(低于1.5 x ULN)，且总BL仍低于2 x ULN；在下一个较低日剂量时恢复TAVALISSE(参见表1)。

（4）如果AST/ALT在5 x ULN或更高水平下持续2周或更长时间，则停用TAVALISSE.

3、AST/ALT为3 x ULN或更高，且总BL大于2 x ULN

停用TAVALISSE。

4、在无其他LFT异常的情况下，非结合(间接)BL升高

继续频繁监测TAVALISSE，因为非偶联(间接)BL的单独增加可能是由于UGT1A1抑制所致。

腹泻

1、在腹泻发作后尽早使用支持性措施(如饮食改变、水化和/或止泻药物)治疗腹泻，直至症状消退。

2、如果症状变得严重(3级或以上)，则暂时中断TAVALISSE治疗。

3、如果腹泻改善为轻度(1级)，则以下一个较低日剂量恢复TAVALISSE(参见表1)。

嗜中性白血球减少症

1、如果中性粒细胞绝对计数下降(ANC小于1.0 x 109/L)并在72小时后保持低水平，则暂时中断TAVALISSE直至消退(ANC大于1.5 x 109/L)。

2、在下一个较低日剂量时恢复TAVALISSE(参见表1)。

药物相互作用的剂量调整

与强效CYP3A4抑制剂合用会增加对R406(主要活性代谢产物)的暴露。监测可能需要调整TAVALISSE剂量的TAVALISSE毒性(参见表1)与强效CYP3A4抑制剂同时给药时。

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