己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)中文说明书

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制ROS1融合基因驱动的肿瘤细胞增殖发挥作用。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)的适应症

己二酸他雷替尼胶囊适用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)用法用量

1、患者选择

根据肿瘤标本中是否存在ROS1重排来选择使用己二酸他雷替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。

目前尚无经过FDA批准的检测ROS1重排的测试可用于选择使用己二酸他雷替尼胶囊治疗的患者。

2、开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前的推荐检测和评估

在开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前，评估肝功能测试（包括ALT、AST和胆红素）、电解质、心电图和尿酸。

3、推荐剂量

推荐剂量为600mg，每日一次口服。

4、服药方式

空腹服用，服用己二酸他雷替尼胶囊前至少2小时和服用后至少2小时内不进食。

每天大约在同一时间服用己二酸他雷替尼胶囊，整粒吞服己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)胶囊。吞咽前请勿打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、服药注意事项

在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，避免食用或饮用含有葡萄柚的食物或饮料。

在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间以及停药后至少5天内，尽量减少阳光暴露并使用防晒措施，包括广谱防晒霜。

6、漏服处理

如果漏服一剂，请在第二天按原计划时间服用下一剂。

7、呕吐处理

如果在服用剂量后的任何时间发生呕吐，请在第二天按原计划时间服用下一剂。

8、针对不良反应的剂量调整

首次剂量降低至400mg每日一次；第二次剂量降低至200mg每日一次；对于无法耐受200mg每日一次的患者，永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

9、肝毒性（ALT或AST升高）

(1)、对于3级（>5-20×ULN）肝毒性，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。如果在6周内缓解，则以降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

对于复发情况：如果在6周内缓解，则以降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

(2)、对于4级（>20×ULN）肝毒性，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。如果在6周内缓解，则以降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。对于复发情况：永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

(3)、对于ALT或AST≥3×ULN且并发总胆红素≥2×ULN（无胆汁淤积或溶血的情况下）的情况，永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

10、ILD/肺炎

(1)、对于1级ILD/肺炎，如果发生或怀疑发生ILD/肺炎，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至0级或基线水平。如果在6周内缓解，则以相同剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。对于复发情况：永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

(2)、对于2级ILD/肺炎，如果发生或怀疑发生ILD/肺炎，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至0级或基线水平。如果在6周内缓解，则以降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。对于复发情况：永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

(3)、对于3级或4级ILD/肺炎，永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

11、QTc间期延长

(1)、对于2级（QTc间期481-500毫秒）QTc间期延长，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。纠正电解质和/或更换合并用药。以相同剂量恢复己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)。

(2)、对于3级（QTc间期≥501毫秒或QTc间期较基线增加>60毫秒）QTc间期延长，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。纠正电解质和/或更换合并用药。以降低的剂量恢复己二酸他雷替尼胶囊。

(3)、对于4级（尖端扭转型室性心动过速；多形性室性心动过速；严重心律失常的体征/症状）QTc间期延长，永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

12、高尿酸血症

对于3级或4级高尿酸血症，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至体征或症状改善。以相同或降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊或永久停用。

13、肌酸磷酸激酶升高

(1)、对于CPK升高>5倍ULN，应暂停给药直至恢复至基线或≤2.5倍ULN，然后以相同剂量恢复。

(2)、对于CPK升高>10倍ULN或第二次出现CPK升高>5倍ULN，应暂停给药直至恢复至基线或≤2.5倍ULN，然后以降低的剂量恢复。

14、其他不良反应

(1)、对于3级其他不良反应，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。如果在6周内缓解，则以降低的剂量水平恢复己二酸他雷替尼胶囊。如果6周后未缓解，则永久停用己二酸他雷替尼胶囊。对于复发情况：以降低的剂量恢复治疗或永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

(3)、对于4级其他不良反应，应暂停己二酸他雷替尼胶囊，直至恢复至1级或基线水平。根据临床指征以降低的剂量恢复己二酸他雷替尼胶囊或永久停用。对于复发情况：永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)禁忌症

无。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)注意事项

1、肝毒性

己二酸他雷替尼胶囊可引起肝毒性，包括药物性肝损伤和致命的严重不良反应。

在开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前、治疗最初2个月内每2周、之后每月一次或根据临床需要更频繁地监测肝功能测试（AST、ALT和胆红素）。根据严重程度暂停给药，然后在改善后以降低的剂量恢复，或永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

2、间质性肺病/肺炎

己二酸他雷替尼胶囊可引起严重、危及生命或致命的间质性肺病(ILD)或肺炎。

监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即暂停己二酸他雷替尼胶囊。如果确认≥2级ILD/肺炎，则暂停给药，然后降低剂量或永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

3、QTc间期延长

己二酸他雷替尼胶囊可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常（例如，尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。己二酸他雷替尼胶囊以浓度依赖性方式延长QTc间期。

在开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前监测心电图和电解质，之后在治疗期间根据临床需要定期监测。根据风险因素（如已知的长QT综合征、临床显著的心动过缓、严重或未控制的心力衰竭以及合并使用与QTc间期延长相关的药物）调整监测频率。

当己二酸他雷替尼胶囊与食物、强效和中度CYP3A抑制剂和/或已知可能延长QTc的药物同时服用时，可能会发生显著的QTc间期延长。己二酸他雷替尼胶囊应空腹服用。避免将己二酸他雷替尼胶囊与强效和中度CYP3A抑制剂和/或已知可能延长QTc的药物合并使用。

根据严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复，或永久停用己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)。

4、高尿酸血症

己二酸他雷替尼胶囊可导致高尿酸血症。

在开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征开始降尿酸药物治疗。根据严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复，或永久停用己二酸他雷替尼胶囊。

5、伴有肌酸磷酸激酶升高的肌痛

己二酸他雷替尼胶囊可引起肌痛，伴或不伴有肌酸磷酸激酶(CPK)升高。

告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，对于报告无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力的患者，在治疗第一个月内每2周监测一次血清CPK水平，然后根据临床需要监测。根据改善情况暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复。

6、骨骼骨折

己二酸他雷替尼胶囊可能增加骨折风险，ROS1抑制剂作为一类药物与骨骼骨折相关。

对于出现骨折体征或症状（例如，疼痛、活动能力改变、畸形）的患者，及时进行评估，尚无关于己二酸他雷替尼胶囊对已知骨折愈合和未来骨折风险影响的数据。

7、胚胎-胎儿毒性

根据人类中导致原肌球蛋白受体激酶(TRK)信号传导改变的先天性突变文献报告、动物研究结果及其作用机制，己二酸他雷替尼胶囊在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。

告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险，建议有生育潜力的女性在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，以及末次给药后3周内使用有效的避孕措施。

建议有育龄女性伴侣的男性患者在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，以及末次给药后3周内使用有效的避孕措施。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)不良反应

最常见（≥20%）的不良反应是腹泻、恶心、呕吐、头晕、皮疹、便秘和疲劳。最常见（≥2%）的3级或4级实验室异常是ALT升高、AST升高、中性粒细胞减少、肌酸磷酸激酶升高、淋巴细胞减少、镁升高、血红蛋白降低和甘油三酯升高。

≥2%患者中发生的严重不良反应包括肺炎(7%)、胸腔积液(4.7%)和肝毒性(2.4%)。接受己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)的患者中有18名(5%)发生致命不良反应，包括肺炎(2.4%)、多器官功能障碍综合征(0.6%)、肝毒性(0.6%)、心脏骤停(0.6%)、心力衰竭(0.3%)、心肺衰竭(0.3%)、呼吸衰竭(0.3%)和未另行说明的死亡(0.3%)。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)药物相互作用

1、强效和中度CYP3A抑制剂

避免与强效或中度CYP3A抑制剂合并使用，己二酸他雷替尼胶囊与强效或中度CYP3A抑制剂合并使用会增加暴露量，可能增加己二酸他雷替尼胶囊不良反应的风险。

2、强效和中度CYP3A诱导剂

避免与强效或中度CYP3A诱导剂合并使用，己二酸他雷替尼胶囊与强效或中度CYP3A诱导剂合并使用会降低暴露量，可能降低己二酸他雷替尼胶囊的疗效。

3、胃酸减少剂

避免与质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂合并使用，局部作用的抗酸剂应在服用己二酸他雷替尼胶囊前至少2小时，或服用后至少2小时给药。

质子泵抑制剂合并使用会降低己二酸他雷替尼胶囊暴露量，可能降低己二酸他雷替尼胶囊的疗效。

4、延长QTc间期的药物

避免将己二酸他雷替尼胶囊与其他已知可能延长QTc间期的药物同时使用，例如抗心律失常药。如果无法避免合并使用，请按照建议调整监测频率。如果QTc间期>500毫秒或较基线变化>60毫秒，则暂停己二酸他雷替尼胶囊。

己二酸他雷替尼胶囊会导致QTc间期延长，己二酸他雷替尼胶囊与其他已知延长QTc间期的药物合并使用可能会增加QTc间期延长的风险。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)特殊人群用药

1、妊娠

根据人类中导致TRK信号传导改变的先天性突变文献报告、动物研究结果及其作用机制，己二酸他雷替尼胶囊在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。有限的孕妇使用己二酸他雷替尼胶囊的病例报告数据不足以说明药物相关的不良发育结局风险。

2、哺乳期

尚无关于己二酸他雷替尼胶囊或其代谢物是否存在于人乳中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于可能对母乳喂养儿童产生不良反应，建议女性在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，以及末次给药后3周内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

己二酸他雷替尼胶囊在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，在开始己二酸他雷替尼胶囊治疗前，验证有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，以及末次给药后3周内使用有效的避孕措施。

建议有育龄女性伴侣的男性患者在己二酸他雷替尼胶囊治疗期间，以及末次给药后3周内使用有效的避孕措施。

4、儿科使用

尚未确定己二酸他雷替尼胶囊在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在接受己二酸他雷替尼胶囊600mg每日一次口服的352名患者中，88名(25%)患者年龄在65岁及以上，14名(4%)患者年龄在75岁及以上。在65岁以下患者和65岁或以上患者之间，安全性和有效性未观察到具有临床意义的差异。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)作用机制

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)是一种酪氨酸激酶ROS1的抑制剂，包括ROS1耐药突变，己二酸他雷替尼胶囊也显示出对原肌球蛋白受体激酶(TRK)TRKA、TRKB和TRKC的抑制作用。

包含ROS1结构域的融合蛋白可通过下游信号通路的过度激活来驱动肿瘤发生潜力，导致不受限制的细胞增殖。己二酸他雷替尼胶囊抑制了表达ROS1融合基因和突变的癌细胞的生长。

在皮下植入携带ROS1融合（包括G2032R突变）肿瘤的小鼠中，给予己二酸他雷替尼胶囊导致肿瘤生长抑制，在携带ROS1融合的颅内NSCLC异种移植模型中具有抗癌活性。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)药代动力学

1、吸收

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为2至6小时。

食物效应：与高脂肪食物（1000卡路里，50%脂肪）同服后，己二酸他雷替尼胶囊的AUC和Cmax均增加了1.5倍。

2、分布

估计的表观（口服）分布容积为9,820L。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)的体外血浆蛋白结合具有浓度依赖性，并随着己二酸他雷替尼胶囊浓度的增加而降低（从100ng/mL时的96%降至10,000ng/mL时的93%）。体外血药浓度与血浆浓度比值为1.3至1.4。

3、消除

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)的有效半衰期约为66小时，表观（口服）清除率为63L/h(36%)。

4、代谢

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)通过CYP450和非CYP450（即，磺化和乙酰化）代谢消除。CYP3A以及在较小程度上的CYP2C8和CYP2C9是参与己二酸他雷替尼胶囊代谢的CYP450酶。

5、排泄

单次口服放射性标记的己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)200mg后，75%的剂量在粪便中回收（15%为原形），11%在尿液中回收（2.9%为原形）。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)特殊人群药代动力学

基于年龄（18至80岁）、性别、轻度至中度肾功能损害（eGFR30至89mL/min）或轻度肝功能损害（总胆红素>1至1.5倍ULN或AST>ULN），未观察到taletrectinib药代动力学具有临床意义的差异。

中度（总胆红素>1.5至3倍ULN伴任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN伴任何AST）肝功能损害、重度肾功能损害（eGFR<30mL/min）或透析对己二酸他雷替尼胶囊药代动力学的影响尚不清楚。

与白人患者相比，亚洲患者的己二酸他雷替尼胶囊暴露量(AUC)增加了30%，在白人和黑人患者之间未观察到AUC具有临床意义的差异。

己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)储存

将己二酸他雷替尼胶囊(Ibtrozi)储存在20°C至25°C(68°F至77°F)下；允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内偏移。