伏立康唑(Voriconazole)中文说明书

伏立康唑(Voriconazole)是一种广谱三唑类抗真菌药物，适用于成人及2岁及以上儿童，需治疗侵袭性曲霉病、念珠菌血症、食管念珠菌病及特定难治性真菌感染的患者。

伏立康唑(Voriconazole)的适应症

1、侵袭性曲霉病

伏立康唑片适用于成人及2岁及以上儿科患者，用于治疗侵袭性曲霉病（IA）。在临床试验中，大多数分离出的菌株是烟曲霉，也有少量病例为经培养证实的非烟曲霉属其他菌种引起的感染。

2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症及其他深部组织念珠菌感染

伏立康唑片适用于成人及2岁及以上儿科患者，用于治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症以及下列念珠菌感染：皮肤播散性感染以及腹部、肾脏、膀胱壁和伤口的感染。

3、食管念珠菌病

伏立康唑片适用于成人及2岁及以上儿科患者，用于治疗食管念珠菌病（EC）。

4、赛多孢菌病和镰刀菌病

伏立康唑片适用于成人及2岁及以上儿科患者，用于治疗由尖端赛多孢菌（波氏假阿利什利霉的无性形式）和镰刀菌属（包括茄病镰刀菌）引起的严重真菌感染，这些患者需对其它疗法不耐受或难治。

伏立康唑(Voriconazole)的用法用量

1、重要给药说明

伏立康唑片应在餐前至少1小时或餐后至少1小时服用。

2、成人推荐给药方案

(1)、侵袭性曲霉病和由镰刀菌属及尖端赛多孢菌引起的严重真菌感染

一旦患者临床状况改善且能耐受口服给药，可使用伏立康唑口服片剂。

推荐的200mg口服维持剂量可达到与3mg/kg静脉给药相似的伏立康唑暴露量。

300mg口服剂量可达到与4mg/kg静脉给药相似的暴露量。

(2)、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症及其他深部组织念珠菌感染

患者应在症状缓解或最后一次阳性培养（以时间较长者为准）后，至少继续治疗14天。

(3)、食管念珠菌病

患者应至少治疗14天，并且在症状缓解后至少继续治疗7天。

3、剂量调整

(1)、如果患者反应不足，伏立康唑片或口服混悬液的口服维持剂量可从每12小时200mg（或5mL）增加至每12小时300mg（或7.5mL）。

(2)、对于体重低于40kg的成人患者，伏立康唑片或口服混悬液的口服维持剂量可从每12小时100mg（或2.5mL）增加至每12小时150mg（或3.75mL）。

(3)、如果患者不能耐受每12小时300mg（或7.5mL）口服剂量，对于体重超过40kg的成人患者，将伏立康唑片或口服混悬液的口服维持剂量以50mg（或1.25mL）为步长逐步减少，最低至每12小时200mg（或5mL）；对于体重低于40kg的成人患者，减少至每12小时100mg（或2.5mL）。

(4)、如果患者不能耐受每12小时4mg/kg静脉给药，则将静脉维持剂量减少至每12小时3mg/kg。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、儿科患者推荐给药方案

12至14岁且体重大于或等于50kg的儿科患者，以及15岁及以上无论体重如何的儿科患者，应使用伏立康唑片的成人给药方案。

2岁至12岁以下以及12至14岁且体重低于50kg的儿科患者：如果患者反应不足且能耐受初始静脉维持剂量，可将维持剂量以1mg/kg为步长增加。如果患者反应不足且能耐受口服维持剂量，可将剂量以1mg/kg（0.025mL/kg）或50mg（1.25mL）为步长增加，最高至每12小时350mg（8.75mL）。

如果患者不能耐受初始静脉维持剂量，以1mg/kg为步长减少剂量。如果患者不能耐受口服维持剂量，以1mg/kg（0.025mL/kg）或50mg（1.25mL）为步长减少剂量。

5、肝损伤患者的剂量调整

(1)、成人

患有轻度至中度肝损伤（Child-PughA级和B级）的成人患者应减少伏立康唑的维持剂量。尚无药代动力学数据支持对严重肝损伤（Child-PughC级）患者进行剂量调整的建议。

(2)、儿科患者

尚未确定肝损伤儿科患者使用伏立康唑片的剂量调整方案。

6、肾损伤患者的剂量调整

(1)、成人患者

口服伏立康唑片的药代动力学不受肾功能损害的显著影响。因此，轻度至重度肾功能损害患者口服给药无需调整剂量。

(2)、儿科患者

尚未确定肾损伤儿科患者使用伏立康唑片的剂量调整方案。

7、与苯妥英或依非韦伦合用的剂量调整

当与苯妥英或依非韦伦合用时，应增加伏立康唑的维持剂量，使用推荐的剂量滴定优化方法。

8、剂型和规格

(1)、伏立康唑50mg片剂：白色，圆形，双凸，薄膜衣片，一面刻有“V50”，另一面为素面。

(2)、伏立康唑200mg片剂：白色，椭圆形，双凸，薄膜衣片，一面刻有“V200”，另一面为素面。

伏立康唑(Voriconazole)的禁忌症

1、已知对伏立康唑或其辅料过敏的患者禁用伏立康唑片。尚无关于伏立康唑与其他唑类抗真菌药物之间交叉过敏的信息。给对其他唑类药物过敏的患者处方伏立康唑片时应谨慎。

2、禁止将匹莫齐特、奎尼丁或伊伐布雷定与伏立康唑片合用，因为这些药物血浆浓度的升高可导致QT间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速发生。

3、禁止将伏立康唑片与西罗莫司合用，因为伏立康唑片会显著升高西罗莫司的浓度]。

4、禁止将伏立康唑片与利福平、卡马西平、长效巴比妥类药物或圣约翰草合用，因为这些药物可能显著降低伏立康唑的血浆浓度。

伏立康唑(Voriconazole)的注意事项

1、肝毒性

在儿科人群中观察到肝酶升高的频率更高，成人和儿科患者均应监测肝功能。

应在开始伏立康唑治疗时测量血清转氨酶水平和胆红素，并在治疗第一个月至少每周监测一次。如果在持续使用期间未观察到具有临床意义的变化，可将监测频率减少至每月一次。如果肝功能检查结果较基线显著升高，除非治疗对患者的获益/风险的医学判断证明继续使用是合理的，否则应停用伏立康唑片。

2、心律失常和QT间期延长

包括伏立康唑在内的一些唑类药物与心电图QT间期延长相关，伏立康唑应慎用于可能致心律失常情况的患者，例如：先天性或获得性QT间期延长；心肌病，尤其是存在心力衰竭时；窦性心动过缓；现有的症状性心律失常；已知会延长QT间期的合并用药。

在开始伏立康唑治疗前和治疗期间，应努力纠正钾、镁和钙水平。

3、视觉障碍

如果治疗超过28天，伏立康唑片对视觉功能的影响未知。有上市后报告称出现包括视神经炎和视乳头水肿在内的长期视觉不良反应。如果治疗超过28天，应监测包括视力、视野和色觉在内的视觉功能。

4、严重皮肤不良反应

在使用伏立康唑片治疗期间，已有危及生命或致命的严重皮肤不良反应（SCARs）报告，例如Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。如果患者出现严重皮肤不良反应，应停用伏立康唑片。

5、光敏性

伏立康唑与光敏性皮肤反应相关，在伏立康唑治疗期间应避免暴露于直射阳光下，并应采取防晒衣和高防晒系数（SPF）防晒霜等措施。如果发生光毒性反应，应将患者转诊至皮肤科医生，并考虑停用伏立康唑片。。

6、肾毒性

在接受伏立康唑片治疗的患者中观察到急性肾功能衰竭。接受伏立康唑治疗的患者很可能同时使用肾毒性药物，并可能患有导致肾功能下降的合并症。

应监测患者是否出现肾功能异常。这应包括血清肌酐的实验室评估。

7、肾上腺功能不全

在接受伏立康唑片和皮质类固醇（所有给药途径）治疗的患者中，应在伏立康唑片治疗期间和治疗后仔细监测肾上腺功能不全。应指导患者如果出现库欣综合征或肾上腺功能不全的体征和症状，立即就医。

8、胚胎-胎儿毒性

伏立康唑在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，如果在怀孕期间使用伏立康唑片，或者患者在服用伏立康唑片期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。建议有生育潜能的女性在伏立康唑片治疗期间使用有效的避孕措施。

9、实验室检查

应在开始伏立康唑片治疗前和治疗期间纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症。

患者管理应包括肾功能（特别是血清肌酐）和肝功能（特别是肝功能检查和胆红素）的实验室评估。

10、胰腺炎

在接受伏立康唑片治疗的患者中观察到胰腺炎[见不良反应（6.1，6.2）]。对于存在急性胰腺炎风险因素（例如近期化疗、造血干细胞移植[HSCT]）的患者，在伏立康唑片治疗期间应监测胰腺炎的发生。

伏立康唑(Voriconazole)的不良反应

1、视觉障碍：伏立康唑治疗相关的视觉障碍很常见。在治疗性试验中，大约21%的患者出现视觉异常、色觉改变和/或畏光。视觉障碍可能与较高的血浆浓度和/或剂量有关。

2、皮肤反应：包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。也有在使用伏立康唑片治疗期间发生多形性红斑的报告。

3、全身：腹痛、腹部增大、过敏反应、类过敏反应、腹水、无力、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、胁腹痛、流感样综合征、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜障碍、多器官衰竭、疼痛、盆腔痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。

4、心血管：房性心律失常、心房颤动、完全性房室传导阻滞、二联律、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心脏骤停、高血压、低血压、心肌梗死、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、房上性期外收缩、室上性心动过速、晕厥、血栓性静脉炎、血管舒张、室性心律失常、心室颤动、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）。

5、内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症。

6、代谢和营养：蛋白尿、BUN升高、肌酸磷酸激酶升高、水肿、葡萄糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高钾血症、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周水肿、尿毒症。

伏立康唑(Voriconazole)的药物相互作用

1、非核苷类逆转录酶抑制剂

(1)、利福平和利福布丁（CYP450诱导）：显著降低，禁用。

(2)、依非韦伦（每24小时400mg）（CYP450诱导）：显著降低，禁用。

(3)、高剂量利托那韦（每12小时400mg）（CYP450诱导）：显著降低，禁用。

(4)、低剂量利托那韦（每12小时100mg）（CYP450诱导）：降低，应避免伏立康唑与低剂量利托那韦（每12小时100mg）合用，除非对患者获益/风险的评估证明使用伏立康唑是合理的。

(5)、卡马西平（CYP450诱导）：未进行体内或体外研究，但很可能导致显著降低。禁用。

2、非核苷类逆转录酶抑制剂

(1)、西罗莫司（CYP3A4底物）：显著增加，禁用。

(1)、利福布丁（CYP3A4底物）：显著增加，禁用。

伏立康唑(Voriconazole)的特殊人群用药

1、妊娠期

伏立康唑在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，目前没有关于孕妇使用伏立康唑的可用数据。

2、哺乳期

没有关于伏立康唑是否存在于人乳中、伏立康唑对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对伏立康唑的临床需求和伏立康唑或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。

3、有生育潜能的女性

建议有生育潜能的女性在伏立康唑片治疗期间使用有效的避孕措施。

4、儿科用药

基于在成人和儿科患者中进行的充分且对照良好的研究以及额外的儿科药代动力学和安全性数据，已确定伏立康唑在2岁及以上儿科患者中的安全性和有效性。

尚未确定2岁以下儿科患者的安全性和有效性。因此，不建议在2岁以下儿科患者中使用伏立康唑。

5、老年用药

老年患者的总安全性特征与年轻患者相似，因此不建议调整剂量。

伏立康唑(Voriconazole)的作用机制

伏立康唑是一种抗真菌药物，伏立康唑的主要作用方式是抑制真菌细胞色素P-450介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，这是真菌麦角固醇生物合成中的关键步骤。14α-甲基甾醇的积累与随后真菌细胞壁中麦角固醇的丢失相关，可能负责伏立康唑的抗真菌活性。

伏立康唑(Voriconazole)的药代动力学

1、吸收

通过静脉和口服途径给药后，伏立康唑的药代动力学特性相似。基于对健康受试者（N=207）汇总数据的群体药代动力学分析，伏立康唑的口服生物利用度估计为96%（CV13%）。当以每12小时400mg负荷剂量随后每12小时200mg维持剂量给药时，200mg片剂与40mg/mL口服混悬液之间生物等效性成立。

给药后1-2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。当伏立康唑多剂量与高脂肪餐同时服用时，作为片剂给药时平均Cmax和AUCτ分别降低34%和24%；作为口服混悬液给药时分别降低58%和37%。

在健康受试者中，口服雷尼替丁、西咪替丁或奥美拉唑（已知会增加胃pH值的药物）的合用不影响伏立康唑的吸收。

2、分布

伏立康唑的稳态分布容积估计为4.6L/kg，表明广泛分布到组织中。血浆蛋白结合率估计为58%，并且显示在单次和多次口服200mg或300mg剂量（近似范围：0.9-15μg/mL）后达到的血浆浓度范围内是独立的。不同程度的肝损伤和肾损伤不影响伏立康唑的蛋白结合。

3、代谢

体外研究表明，伏立康唑被人肝细胞色素P450酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢。

体内研究表明，CYP2C19显著参与伏立康唑的代谢。该酶具有遗传多态性。

伏立康唑的主要代谢物是N-氧化物，它占血浆中循环放射性标记代谢物的72%。由于该代谢物具有最小的抗真菌活性，因此不会对伏立康唑的总体疗效做出贡献。

4、排泄

伏立康唑通过肝脏代谢消除，少于2%的剂量以原形从尿中排泄。在口服或静脉给予单次放射性标记剂量的伏立康唑（之前进行多天口服或静脉给药）后，大约80%至83%的放射性在尿液中回收。在口服和静脉给药后，大多数（>94%）的总放射性在给药后前96小时内排出。

由于非线性药代动力学，伏立康唑的终末半衰期是剂量依赖性的，因此在预测伏立康唑的蓄积或消除方面没有用处。

伏立康唑(Voriconazole)的储存

伏立康唑片应在15°C至30°C（59°F至86°F）下储存[见USP控温室温].