奈拉滨(Nelarabine)的作用功效及副作用

奈拉滨（Nelarabine）是由瑞士诺华制药研发的抗癌药物，适用于1岁及以上成人和儿科患者中罹患T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）及T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的难治性/复发性病例。

奈拉滨适应症

奈拉滨适用于治疗1岁及以上成人和儿科患者的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），且这些患者的疾病经至少2种化疗方案治疗后无应答或复发。

奈拉滨用法用量

1、推荐剂量

本品仅用于静脉注射。

成人剂量：奈拉滨的推荐成人剂量为1500mg/m²，在第1、3、5天静脉输注2小时，每21天重复1次。奈拉滨以未稀释形式给药。

儿科剂量：奈拉滨的推荐儿科剂量为650mg/m²，每日静脉输注1小时，连续给药5天，每21天重复1次。奈拉滨以未稀释形式给药。

成人和儿科患者的推荐治疗持续时间尚未明确。在临床试验中，治疗通常持续至出现疾病进展证据、患者发生不可耐受的毒性、患者符合造血干细胞移植（HSCT）条件，或患者不再从治疗中获益为止。

2、剂量调整

若患者出现美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE）2级或更高级别的神经系统不良反应，应停用奈拉滨。对于包括血液学毒性在内的其他毒性，可延迟给药。

3、特殊人群剂量

尚未在肾功能或肝功能不全患者中开展奈拉滨的相关研究。对于肌酐清除率（CLcr）≥50mL/min的患者，不建议调整剂量；目前尚无充足数据为肌酐清除率＜50mL/min的患者提供剂量建议。

4、高尿酸血症的预防

应采取预防高尿酸血症的措施（如补液、尿液碱化、使用别嘌醇预防）。

5、操作、配制与给药说明

操作

奈拉滨属于细胞毒性药物，操作和配制时需谨慎。建议佩戴手套及其他防护装备，避免皮肤接触；配制时应采用无菌操作技术。有关抗癌药物正确操作和处置的指南已发布。

配制与给药

奈拉滨以未稀释形式给药。将适量剂量的奈拉滨转移至聚氯乙烯（PVC）输液袋或玻璃容器中，成人患者输注2小时，儿科患者输注1小时。

给药前，应目视检查药品是否存在颗粒物和变色现象。

稳定性

奈拉滨在PVC输液袋和玻璃容器中，于最高30℃条件下可稳定保存长达8小时。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

奈拉滨不良反应

最常见（发生率≥20%）的不良反应如下：

成人患者：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、恶心、腹泻、呕吐、便秘、疲劳、发热、咳嗽和呼吸困难。

儿科患者：贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症。

最常见（发生率＞10%）的神经系统不良反应如下：

成人患者：嗜睡、头晕、周围神经病变、感觉减退、头痛和感觉异常。

儿科患者：头痛和周围神经病变。

奈拉滨禁忌症

尚不明确。

奈拉滨注意事项

1、神经系统不良反应

奈拉滨相关神经毒性的常见体征和症状包括嗜睡、头痛、感觉异常与感觉迟钝、头晕、神经病变（感觉性和运动性）、小脑功能障碍和震颤。严重神经毒性可表现为昏迷、癫痫持续状态、颅脊髓脱髓鞘病变，或表现类似吉兰-巴雷综合征的上行性神经病变。

停用奈拉滨后，这些不良反应并非总能完全恢复。既往接受过或同时接受鞘内化疗，或既往接受过颅脊髓放疗的患者，发生神经系统不良反应的风险可能会增加。

在奈拉滨治疗期间及治疗结束后至少24小时内，需频繁监测患者是否出现神经毒性的体征和症状。若患者出现NCICTCAE2级或更高级别的神经系统不良反应，应停用奈拉滨并给予支持治疗。

2、血液学不良反应

奈拉滨治疗可能导致白细胞减少症、血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）。应定期监测全血细胞计数（包括血小板计数）。

3、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，孕妇使用奈拉滨可能对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠兔在器官形成期静脉注射奈拉滨，当母体剂量低于推荐成人剂量1500mg/m²/天时，仍观察到致畸性。

告知孕妇药物对胎儿的潜在风险；建议有生育潜力的女性在奈拉滨治疗期间采取有效的避孕措施；建议有生育潜力女性伴侣的男性在奈拉滨治疗期间及最后一剂给药后3个月内使用避孕套。

4、肿瘤溶解综合征

接受奈拉滨治疗的患者，应根据标准医疗实践进行静脉补液，以管理有肿瘤溶解综合征风险患者的高尿酸血症。对于有高尿酸血症风险的患者，应考虑使用别嘌醇。

5、疫苗接种

免疫功能低下的患者应避免接种活疫苗。

6、对驾驶和操作机器能力的影响

接受奈拉滨治疗的患者，在治疗期间及治疗后数天内可能出现嗜睡。建议患者在嗜睡症状缓解前，避免驾驶或从事危险职业/活动。

奈拉滨特殊人群用药

1、妊娠期用药

基于奈拉滨的作用机制和动物研究结果，孕妇使用该药物可能对胎儿造成伤害。目前关于孕妇使用奈拉滨的可用数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷、流产或母婴不良结局风险。应告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期用药

目前尚无关于人乳或动物乳中是否存在奈拉滨或阿糖鸟苷（ara-G）、药物对母乳喂养婴儿的影响，或对乳汁分泌影响的数据。由于奈拉滨可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应（如严重神经系统反应），建议女性在治疗期间避免母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

孕妇使用奈拉滨可能对胎儿造成伤害。由于药物具有潜在遗传毒性，建议有生育潜力的女性在奈拉滨治疗期间采取有效的避孕措施。

由于药物具有潜在遗传毒性，建议有生育潜力女性伴侣的男性（包括已接受输精管切除术的男性），在奈拉滨治疗期间及最后一剂给药后3个月内使用避孕套。

4、儿科用药

奈拉滨用于治疗1岁及以上儿科患者的复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的安全性和有效性已得到证实。

由于缺乏长期随访数据，无法确定奈拉滨对儿科患者生长发育和青春期发育的影响。

5、老年用药

奈拉滨的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其疗效是否与年轻患者存在差异。探索性分析显示，年龄增长（尤其是65岁及以上）可能与神经系统不良反应发生率增加相关。由于老年患者肾功能下降的可能性更高，选择剂量时需谨慎。

6、肾功能损害患者

随着肾功能下降，阿糖鸟苷（ara-G）的清除率会降低。中度肾功能损害（肌酐清除率30-50mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者使用该药物发生不良反应的风险可能更高，因此这些患者接受奈拉滨治疗时，需密切监测毒性反应。

7、肝功能损害患者

尚未评估肝功能损害对奈拉滨药代动力学的影响。重度肝功能损害（总胆红素＞正常上限3倍）患者使用该药物发生不良反应的风险可能更高，因此这些患者接受奈拉滨治疗时，需密切监测毒性反应。

奈拉滨药物相互作用

不建议将奈拉滨与腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂（如喷司他丁）联合使用。

奈拉滨药物过量

目前尚无已知的奈拉滨过量解毒剂。预计药物过量可能导致严重神经毒性（可能包括麻痹、昏迷）、骨髓抑制，甚至死亡。若发生过量，应根据良好临床实践提供支持治疗。

在采用“每21天第1、3、5天给予2200mg/m²”剂量方案的治疗中，有2例患者出现严重的3级上行性感觉神经病变。对这2例患者的磁共振成像（MRI）评估显示，其颈椎存在脱髓鞘病变相关表现。

奈拉滨药代动力学

吸收

对患有难治性白血病或淋巴瘤的成人患者静脉给予奈拉滨后，血浆中阿糖鸟苷（ara-G）的血药峰浓度（Cmax）通常在奈拉滨输注结束时出现，且普遍高于奈拉滨的Cmax，表明奈拉滨可快速且大量转化为阿糖鸟苷。在成人患者中，以1500mg/m²剂量静脉输注奈拉滨（输注时间2小时）后，奈拉滨和阿糖鸟苷的平均血浆Cmax分别为5.0±3.0μg/mL和31.4±5.6μg/mL。输注1500mg/m²奈拉滨后的第1天，阿糖鸟苷的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是奈拉滨的37倍（分别为162±49μg・h/mL和4.4±2.2μg・h/mL）。在成人1500mg/m²的奈拉滨给药方案下，第1天和第5天测得的奈拉滨Cmax与AUC相近，表明多次给药后奈拉滨无蓄积。目前尚无充足的阿糖鸟苷数据用于比较第1天和第5天的暴露量。以1500mg/m²剂量给成人患者输注奈拉滨后，第1天细胞内阿糖鸟苷三磷酸（ara-GTP）的Cmax在给药后3-25小时内出现。细胞内ara-GTP的暴露量（AUC）是奈拉滨的532倍、阿糖鸟苷的14倍（分别为2339±2628μg・h/mL、4.4±2.2μg・h/mL和162±49μg・h/mL）。由于细胞内ara-GTP水平持续时间过长，无法准确估算其消除半衰期。

分布

奈拉滨和阿糖鸟苷在体内分布广泛。在成人患者中，奈拉滨的稳态分布容积（VSS）为197±216L/m²；阿糖鸟苷的表观稳态分布容积（VSS/F）为50±24L/m²。体外研究显示，奈拉滨和阿糖鸟苷与人血浆蛋白的结合率较低（均＜25%），且在浓度高达600μM时，结合率不受二者浓度影响。

代谢

奈拉滨的主要代谢途径是通过腺苷脱氨酶（ADA）催化的O-去甲基化反应生成阿糖鸟苷，阿糖鸟苷进一步水解为鸟嘌呤；此外，部分奈拉滨可直接水解为甲基鸟嘌呤，甲基鸟嘌呤再经O-去甲基化生成鸟嘌呤。鸟嘌呤通过N-脱氨基反应生成黄嘌呤，黄嘌呤进一步氧化最终生成尿酸。

排泄

奈拉滨和阿糖鸟苷部分通过肾脏排泄。在28例成人患者中，第1天输注奈拉滨后的24小时内，尿液中排出的奈拉滨和阿糖鸟苷分别占给药剂量的6.6±4.7%和27±15%。在21例成人患者中，奈拉滨的平均肾清除率为24±23L/h，阿糖鸟苷的平均肾清除率为6.2±5.0L/h。Ⅰ期临床试验中，奈拉滨给药剂量为199-2900mg/m²时（66例成人患者）的汇总药代动力学数据显示，第1天奈拉滨的平均清除率（CL）为197±189L/h/m²，阿糖鸟苷的表观清除率（CL/F）为10.5±4.5L/h/m²。成人患者血浆中奈拉滨和阿糖鸟苷的消除速度较快，平均半衰期分别为18分钟和3.2小时。