恩西地平(Idhifa)的作用功效

恩西地平是一种针对异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）突变的靶向治疗药物，由美国Celgene公司研发。它适用于经FDA批准的检测方法确认存在IDH2突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。通过抑制突变IDH2酶活性，恩西地平能降低致癌代谢物水平，诱导白血病细胞分化为正常细胞，从而抑制肿瘤生长。

恩西地平适应症

急性髓系白血病

恩西地平适用于治疗经FDA批准的检测方法确认存在异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

恩西地平用法用量

1、推荐剂量

推荐剂量：100mg，每日一次口服，可与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

若无疾病进展或不可耐受毒性，至少治疗6个月，以留出足够时间观察临床疗效。

整片吞服，不可咀嚼、掰开或压碎。

每日尽量在同一时间服药。

若发生呕吐、漏服或未按时服药，当天尽快补服，次日恢复常规时间服药。

2、毒性监测与剂量调整

开始治疗前评估血常规、血生化（白细胞增多、肿瘤溶解综合征）；

治疗前3个月至少每2周监测一次，及时处理异常。

出现毒性时可暂停给药或减量。

恩西地平不良反应

恩西地平最常见（≥20%）的不良反应为：恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高、食欲下降。

恩西地平禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

恩西地平注意事项

1、分化综合征

在临床试验中，接受恩西地平治疗的患者中有14%出现分化综合征，若不及时治疗，该综合征可能危及生命或致死。分化综合征与髓系细胞的快速增殖和分化相关。

目前尚无分化综合征的特异性诊断试验，使用恩西地平的患者出现的相关症状包括：

急性呼吸窘迫（表现为呼吸困难和/或低氧血症，占68%），需补充氧气（占76%）；

肺部浸润（73%）、胸腔积液（45%）；

肾功能损害（70%）；

发热（36%）、淋巴结肿大（33%）、骨痛（27%）；

外周水肿伴体重快速增加（21%）、心包积液（18%）；

也观察到肝、肾及多器官功能障碍。

分化综合征可在伴或不伴高白细胞血症的情况下发生，最早可在恩西地平启动后1天，最晚可在5个月后出现。

若怀疑分化综合征，应立即启动口服或静脉糖皮质激素（如地塞米松10mg，每12小时一次）并进行血流动力学监测，直至症状改善。仅在症状缓解后才可逐渐减量糖皮质激素；过早停用糖皮质激素可能导致分化综合征症状复发。

若出现需插管或机械通气支持的严重肺部症状，和/或肾功能不全，且在糖皮质激素启动后持续超过48小时仍未改善，应暂停恩西地平，直至症状和体征不再严重。建议对出现肺部和/或肾脏表现的患者进行住院密切观察与监测。

2、胚胎‑胎儿毒性

根据动物胚胎‑胎儿毒性研究结果，孕妇使用恩西地平可能对胎儿造成伤害。在动物胚胎‑胎儿毒性研究中，当母体恩西地平暴露量（按血药浓度‑时间曲线下面积AUC计算）仅为人体推荐剂量稳态暴露量的0.1倍时，即可观察到胚胎‑胎儿毒性。

应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在恩西地平治疗期间及末次给药后2个月内使用有效的非激素类避孕措施。建议男性患者若伴侣为育龄女性，在治疗期间及末次给药后2个月内采取有效避孕措施。

恩西地平特殊人群用药

1、妊娠期用药

基于动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇使用恩西地平可对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用恩西地平的人体数据，无法评估其与重大出生缺陷和流产的药物相关风险。

在动物胚胎-胎儿毒性研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期口服恩西地平，当母体暴露量（按AUC计）约为人体推荐剂量稳态暴露量的0.1倍时，即出现胚胎-胎儿死亡和生长改变。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期用药

目前尚无数据表明恩西地平或其代谢产物是否存在于人乳中，以及对母乳喂养婴儿或泌乳量的影响。

由于可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，建议女性在恩西地平治疗期间及末次给药后2个月内不要进行母乳喂养。

3、育龄期女性与男性

恩西地平用于孕妇时可造成胎儿伤害。

妊娠检测

育龄期女性在开始恩西地平治疗前需确认妊娠状态。

避孕

女性：建议育龄女性在治疗期间及末次给药后2个月内采取有效避孕措施。由于恩西地平可能降低复方激素类避孕药的血药浓度，使用激素类避孕药的患者应在治疗期间及末次给药后2个月内改用有效的非激素类避孕方法。

男性：若伴侣为育龄女性，建议男性患者在治疗期间及末次给药后2个月内采取有效避孕措施。

不孕

基于动物研究结果，恩西地平可能损害育龄期女性与男性的生育能力，这些影响是否可逆尚不明确。

4、儿科用药

恩西地平在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

无需根据年龄调整恩西地平剂量。

在临床研究中，214例患者中有61%年龄≥65岁，24%年龄＞75岁。≥65岁患者与较年轻患者在疗效和安全性上未观察到总体差异。

恩西地平药物相互作用

1、恩西地平对其他药物的影响

部分CYP1A2底物

若CYP1A2底物的血药浓度轻微变化即可导致严重不良反应，应避免与恩西地平合用，除非其药品说明书另有推荐。

服用恩西地平期间，对咖啡因敏感的患者应考虑减少24小时内从各类食物和饮料中摄入咖啡因的频率，因为恩西地平可能增强咖啡因的作用。

恩西地平是CYP1A2抑制剂，合用会增加CYP1A2底物的暴露量，从而增加其不良反应风险。

部分CYP2C19底物

若CYP2C19底物的血药浓度轻微变化即可导致严重不良反应，应避免与恩西地平合用，除非其药品说明书另有推荐。

恩西地平是CYP2C19抑制剂，合用会增加CYP2C19底物的暴露量，从而增加其不良反应风险。

部分CYP3A底物

若CYP3A底物的血药浓度轻微变化即可导致疗效下降，应避免与恩西地平合用，除非其药品说明书另有推荐。

禁止恩西地平与作为CYP3A底物的抗真菌药合用，因预期会导致抗真菌疗效丧失。

恩西地平合用可能降低激素类避孕药的血药浓度，接受恩西地平治疗的患者应考虑替代避孕方式。

恩西地平是CYP3A诱导剂，合用会降低CYP3A底物的暴露量，从而降低其疗效。

部分OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物

若OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物的血药浓度轻微变化即可导致严重毒性，应避免与恩西地平合用。若无法避免，应根据各药品说明书降低其剂量。

恩西地平是OATP1B1、OATP1B3和BCRP转运体抑制剂，合用会增加这些底物的暴露量，从而增加其不良反应风险。

部分P-糖蛋白（P-gp）底物

与恩西地平合用时，应遵循P-gp底物药品说明书的推荐，并更频繁地监测其相关不良反应。

恩西地平是P-gp转运体抑制剂，合用会增加P-gp底物的暴露量，从而增加其不良反应风险。

恩西地平药物过量

尚不明确。

恩西地平药代动力学

单剂量100mg后，血浆峰浓度(Cmax)为1.4mcg/mL[变异系数(CV%)50%]，每日100mg稳态时，血浆峰浓度(Cmax)为13.1mcg/mL(CV%45%)。恩西地平的浓度时间曲线下面积（AUC）以大致与剂量成比例的方式从每日剂量50mg（批准推荐剂量的0.5倍）增加到450mg（批准推荐剂量的4.5倍）。每日一次给药后29天内达到稳态血浆水平。每天给药一次时，蓄积量约为10倍。

吸收

口服100mg恩西地平后的绝对生物利用度约为57%。单次口服剂量后，达到Cmax(Tmax)的中位时间为4小时。

分布

恩西地平的平均分布容积(Vd)为55.8L(CV%29)。体外，恩西地平的人血浆蛋白结合率为98.5%，其代谢物AGI-16903的人血浆蛋白结合率为96.6%。

消除

恩西地平的终末半衰期为7.9天，平均全身清除率(CL/F)为0.70L/小时(CV%62.5)。

新陈代谢

恩西地平占循环放射性的89%，而N-脱烷基代谢物AGI-16903占循环放射性的10%。

恩西地平的代谢由多种细胞色素P450(CYP)酶（例如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）和多种UDP葡萄糖醛酸转移酶（UGT）（例如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15)体外。代谢物AGI-16903的进一步代谢也在体外由多种酶（例如CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3和UGT1A9）介导。

排泄

百分之八十九(89%)的恩西地平通过粪便消除，11%通过尿液消除。原形恩西地平的排泄占粪便中放射性标记药物的34%和尿液中的0.4%。