塞尔帕替尼(Retevmo)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

塞尔帕替尼(Retevmo)是一种抗肿瘤药物，适用于经检测证实存在RET基因融合或RET基因突变的患者，包括成人和2岁及以上儿童和青少年。

塞尔帕替尼(Retevmo)的适应症

1、RET融合阳性非小细胞肺癌

塞尔帕替尼用于治疗成人局部晚期或转移性、携带转染重排（RET）基因融合的非小细胞肺癌。患者的选择应基于通过FDA批准的检测方法检测到存在RET基因融合。

2、RET突变型甲状腺髓样癌

用于治疗需要全身治疗的、携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌的成人和2岁及以上儿童患者。患者的选择应基于通过FDA批准的检测方法检测到存在RET基因融合。

FDA已将该药指定为治疗此癌症的孤儿药。

3、RET融合阳性甲状腺癌

用于治疗需要全身治疗且对放射性碘（碘131）治疗耐药（对于适合该治疗的患者）的、携带RET基因融合的晚期或转移性甲状腺癌的成人和2岁及以上儿童患者。患者的选择应基于通过FDA批准的检测方法检测到存在RET基因融合。

FDA已将该药指定为治疗此癌症的孤儿药。

4、其他实体瘤

用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、或无满意替代治疗选择的、携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和2岁及以上儿童患者。患者的选择应基于存在RET基因融合。

该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准；后续可能需在确证性研究中验证和描述临床获益后方可维持批准。

FDA已将该药指定为治疗此类癌症的孤儿药。

塞尔帕替尼(Retevmo)的用法用量

1、治疗前筛查

在肿瘤标本中确认存在RET基因融合（非小细胞肺癌、甲状腺癌或其他实体瘤）或特定RET基因突变（甲状腺髓样癌）。

评估血清ALT和AST水平。

评估血压，未控制的高血压患者不应开始塞尔帕替尼治疗。

评估发生QTc间期延长的风险。在基线时评估QT间期、电解质水平和促甲状腺激素（TSH）。在开始塞尔帕替尼治疗前及治疗期间，纠正电解质异常（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。

评估患者发生肿瘤溶解综合征的风险（如高肿瘤负荷、肿瘤快速生长、肾功能不全、脱水），并考虑适当的预防措施（如充分补液）。

评估甲状腺功能。

确认有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

在治疗的前3个月内，每2周监测一次血清ALT和AST水平，之后每月监测一次，并根据临床需要监测。

在开始塞尔帕替尼治疗后1周监测血压，之后至少每月监测一次，并根据临床需要监测。

在接受塞尔帕替尼的未成熟动物中观察到骨骼和牙齿异常；对于骨骺未闭合的儿童患者，应监测生长板。

治疗期间定期评估QT间期；根据风险因素（如腹泻、同时使用已知可延长QTc间期的药物或强效或中效CYP3A抑制剂）调整监测频率。

治疗期间定期评估电解质和TSH水平；根据风险因素（包括腹泻）调整监测频率。

密切监测有肿瘤溶解综合征风险的患者（如高肿瘤负荷、肿瘤快速生长、肾功能不全、脱水）。

监测患者的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽和发热），这些可能提示间质性肺病/肺炎。

治疗期间定期监测甲状腺功能。

监测提示股骨头骨骺滑脱/股骨上端骨骺滑脱的症状。

3、给药方法

空腹或随餐口服，除非与影响胃酸的药物（即质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂、抗酸剂）合用。

如果无法避免与质子泵抑制剂合用，则应在进餐时服用塞尔帕替尼。

如果无法避免与组胺H2受体拮抗剂合用，则应在服用H2受体拮抗剂前2小时或后10小时服用塞尔帕替尼。

如果无法避免与抗酸剂合用，则应在服用抗酸剂前2小时或后2小时服用塞尔帕替尼。

胶囊和片剂应整粒/整片吞服，不要压碎或咀嚼。对于无法吞咽胶囊的儿童患者，不要给予胶囊剂型。

如果漏服一剂，应尽快补服，除非距离下一次服药时间不足6小时。如果服药后呕吐，不要补服；按常规时间服用下一剂。

4、剂量

儿童患者

RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌

体重≥50kg的12岁及以上青少年：160mg，每日两次。

体重<50kg的12岁及以上青少年：120mg，每日两次。

2至12岁以下儿童患者：根据体表面积（BSA）给药。

BSA0.33至0.65m²：40mg，每日三次。

BSA0.66至1.08m²：80mg，每日两次。

BSA1.09至1.52m²：120mg，每日两次。

BSA≥1.53m²：160mg，每日两次。

不建议对BSA<0.33m²的儿童患者给药。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

其他RET融合阳性实体瘤

体重≥50kg的12岁及以上青少年：160mg，每日两次。

体重<50kg的12岁及以上青少年：120mg，每日两次。

2至12岁以下儿童患者：根据体表面积（BSA）给药。

BSA0.33至0.65m²：40mg，每日三次。

BSA0.66至1.08m²：80mg，每日两次。

BSA1.09至1.52m²：120mg，每日两次。

BSA≥1.53m²：160mg，每日两次。

不建议对BSA<0.33m²的儿童患者给药。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

成人患者

RET融合阳性非小细胞肺癌

体重≥50kg：160mg，每日两次。

体重<50kg：120mg，每日两次。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌

体重≥50kg：160mg，每日两次。

体重<50kg：120mg，每日两次。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

其他RET融合阳性实体瘤（口服）

体重≥50kg：160mg，每日两次。

体重<50kg：120mg，每日两次。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、针对毒性的剂量调整

当前剂量为40mg每日三次时：第一次减量为40mg每日两次；第二次减量为40mg每日一次；第三次减量后永久停药。

当前剂量为80mg每日两次时：第一次减量为40mg每日两次；第二次减量为40mg每日一次；第三次减量后永久停药。

当前剂量为120mg每日两次时：第一次减量为80mg每日两次；第二次减量为40mg每日两次；第三次减量为40mg每日一次。

当前剂量为160mg每日两次时：第一次减量为120mg每日两次；第二次减量为80mg每日两次；第三次减量为40mg每日两次。

如果发生不良反应，应相应调整剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

6、针对塞尔帕替尼毒性的剂量调整方案

肝毒性（3级或4级）：暂停治疗，每周监测AST和ALT水平。当毒性缓解至基线或1级时，以降低2个剂量水平恢复用药，每周监测AST和ALT，直至达到出现3级或4级AST/ALT升高前所用剂量后4周。在无复发情况下至少2周后可增加1个剂量水平，在无复发情况下至少4周后可进一步增加至出现3级或4级升高前的剂量。

间质性肺病/肺炎（2级）：暂停治疗直至缓解，然后以减低的剂量恢复用药。对于复发性间质性肺病/肺炎，应停药。

间质性肺病/肺炎（3级或4级）：确诊为间质性肺病/肺炎者应停药。

高血压（3级）：如果在最佳抗高血压治疗下仍出现3级高血压，应暂停治疗；当血压得到控制后，以减低的剂量恢复用药。

高血压（4级）：停药。

QT间期延长（3级）：暂停治疗；当毒性改善至基线或1级或以下时，以减低的剂量恢复用药或停药。

QT间期延长（4级）：停药。

出血事件（3级或4级）：暂停治疗，直至毒性改善至基线或1级或以下。如果发生严重或危及生命的出血事件，永久停药。

超敏反应（所有级别）：暂停治疗并开始皮质类固醇治疗。当反应缓解后，以降低3个剂量水平恢复用药，然后每隔1周增加1个剂量水平，直至达到反应发生前的剂量。当剂量恢复到反应发生前的剂量时，逐渐减少皮质类固醇用量。如果超敏反应复发，永久停药。

甲状腺功能减退症（3级或4级）：暂停治疗，直至毒性改善至基线或1级。根据严重程度决定是否停药。

其他毒性（3级或4级）：暂停治疗，直至毒性改善至基线或1级或以下；以减低的剂量恢复用药。

7、与CYP3A抑制剂合用推荐的剂量减量方案

当前剂量为40mg每日三次时：与中效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为40mg每日一次；与强效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为40mg每日一次。

当前剂量为80mg每日两次时：与中效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为40mg每日两次；与强效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为40mg每日两次。

当前剂量为120mg每日两次时：与中效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为80mg每日两次；与强效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为40mg每日两次。

当前剂量为160mg每日两次时：与中效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为120mg每日两次；与强效CYP3A抑制剂合用推荐剂量为80mg每日两次。

8、特殊人群剂量调整

肝功能损害

重度肝功能损害（总胆红素浓度>3–10倍ULN，伴任何AST浓度）：对于当前接受120mg或160mg每日两次的患者，将塞尔帕替尼剂量减至80mg每日两次；对于当前接受40mg每日三次或80mg每日两次的患者，将塞尔帕替尼剂量减至40mg每日两次。

轻度（总胆红素不超过ULN但AST超过ULN，或总胆红素>1–1.5倍ULN伴任何AST浓度）或中度肝功能损害（总胆红素>1.5–3倍ULN伴任何AST浓度）：无需调整剂量。

肾功能损害

轻度至重度肾功能损害（eGFR15–89mL/分钟）：无需调整剂量。

老年患者

无特定剂量建议。

塞尔帕替尼(Retevmo)的禁忌症

无。

塞尔帕替尼(Retevmo)的注意事项

1、肝毒性

已有严重肝不良反应的报道。AST或ALT升高的中位发生时间分别约为6周或5.8周。在开始塞尔帕替尼治疗前、治疗前3个月内每2周、之后每月以及根据临床需要监测ALT和AST水平。如果发生肝毒性，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

2、间质性肺病/肺炎

已有严重、危及生命和致命性的间质性肺病/肺炎的报道。监测提示间质性肺病/肺炎的肺部症状。对于出现急性或加重的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）的患者，应暂停塞尔帕替尼并立即评估是否为间质性肺病/肺炎。根据确诊的间质性肺病/肺炎的严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停药。

3、高血压

已有高血压（包括3级和4级）的报道。治疗中出现的高血压通常可通过抗高血压药物控制。未控制的高血压患者不应开始塞尔帕替尼治疗。在开始治疗前评估血压，治疗1周后监测，之后至少每月监测一次，并根据临床需要监测。在治疗期间启动抗高血压治疗或适当调整以控制血压。如果发生高血压，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

4、QT间期延长

塞尔帕替尼可引起浓度依赖性的QT间期延长；该药物尚未在有临床意义的活动性心血管疾病或近期心肌梗死患者中进行研究。监测具有显著QTc间期延长风险的患者，包括已知长QT综合征、有临床意义的心动过缓以及严重或未控制的心力衰竭患者。

在基线和治疗期间定期评估QT间期、电解质水平和TSH，根据风险因素（如腹泻）调整频率。在开始治疗前和治疗期间纠正电解质紊乱（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。

当塞尔帕替尼与中效或强效CYP3A抑制剂或已知可延长QTc间期的药物合用时，更频繁地监测QT间期。如果发生QT间期延长，可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

5、出血事件

已有严重（包括致命性）出血事件的报道。出现严重或危及生命的出血患者应永久停药。如果发生3级或4级出血事件，应暂时中断塞尔帕替尼治疗，直至出血事件改善至基线或1级。

6、超敏反应

已有超敏反应（包括3级反应）的报道。超敏反应的中位发生时间为1.9周。如果发生超敏反应，中断塞尔帕替尼治疗直至反应缓解，并开始皮质类固醇治疗（泼尼松1mg/kg或等效剂量）。反应缓解后，以减低的剂量恢复塞尔帕替尼治疗，并逐渐增加至超敏反应发生前的剂量，然后逐渐减少皮质类固醇用量。对于复发性超敏反应，永久停用塞尔帕替尼。

7、肿瘤溶解综合征

在接受塞尔帕替尼治疗的甲状腺髓样癌患者中已有肿瘤溶解综合征的报道。密切监测有肿瘤溶解综合征风险的患者（如肿瘤快速生长、高肿瘤负荷、肾功能不全、脱水者）。考虑适当的预防措施（如充分补液）。如果发生肿瘤溶解综合征，根据临床指征对患者进行治疗。

8、伤口愈合并发症

血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂（如塞尔帕替尼）可能损害伤口愈合。在择期手术前至少7天暂停塞尔帕替尼治疗。大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合前，不要使用塞尔帕替尼。在伤口愈合并发症解决后恢复塞尔帕替尼治疗的安全性尚未确定。

9、甲状腺功能减退症

已有甲状腺功能减退症的报道；所有报道的反应均为1级或2级。在塞尔帕替尼治疗前和治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征使用甲状腺激素替代治疗。根据严重程度暂停用药直至临床稳定或永久停药。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在妊娠大鼠中观察到胚胎胎儿毒性（即着床后丢失、早期吸收、胎儿体重下降）和致畸性（即短尾、小吻、颈胸部局部水肿）。开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免妊娠。有生育能力的女性在服用塞尔帕替尼期间及末次给药后至少1周内应使用有效的避孕方法。告知有此类女性伴侣的男性在服用该药期间及末次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。如果在妊娠期间使用，应告知患者对胎儿的潜在风险。

塞尔帕替尼(Retevmo)的不良反应

在接受塞尔帕替尼治疗的实体瘤成人患者中，发生率≥25%的不良反应包括：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心、头痛。接受塞尔帕替尼治疗的实体瘤儿童患者中最常见的不良反应包括：肌肉骨骼疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、冠状病毒感染、腹痛、疲劳、发热、出血。

塞尔帕替尼(Retevmo)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。开始治疗前确认妊娠状态，治疗期间避免妊娠。

2、哺乳

尚不清楚塞尔帕替尼或其代谢产物是否分布入人乳、是否影响乳汁分泌或影响哺乳婴儿。女性在治疗期间及末次给药后1周内不应哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在服用塞尔帕替尼期间及末次给药后至少1周内应使用有效的避孕方法。告知有此类女性伴侣的男性在服用该药期间及末次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。动物研究结果表明，塞尔帕替尼可能损害男性和女性的生育能力。

4、儿童用药

塞尔帕替尼在以下疾病中的安全性和有效性得到了成人研究以及2岁及以上儿童患者的药代动力学和安全性数据的支持。

5、老年用药

与较年轻成人相比，未观察到总体安全性差异。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害（AST超过ULN但总胆红素不超过ULN，或总胆红素>1–1.5倍ULN伴任何AST浓度）：塞尔帕替尼的AUC增加1.1倍；无需调整剂量。

中度肝功能损害（总胆红素>1.5–3倍ULN伴任何AST浓度）：塞尔帕替尼的AUC增加1.3倍；无需调整剂量。

重度肝功能损害（总胆红素>3–10倍ULN伴任何AST浓度）：塞尔帕替尼的AUC增加1.8倍；需减少塞尔帕替尼剂量。

7、肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害（eGFR15–89mL/分钟）对塞尔帕替尼的药代动力学无显著影响；无需调整剂量。尚未在终末期肾病患者中确定塞尔帕替尼的药代动力学。

塞尔帕替尼(Retevmo)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、强效CYP3A抑制剂：可能增加塞尔帕替尼的血浆浓度，从而增加塞尔帕替尼毒性的风险。避免合用。如果无法避免与强效CYP3A抑制剂合用，建议减少塞尔帕替尼剂量。当停用强效CYP3A抑制剂后，在CYP3A抑制剂经过35个消除半衰期后，将塞尔帕替尼剂量恢复至开始使用强效CYP3A抑制剂前的剂量。

(2)、中效CYP3A抑制剂：可能增加塞尔帕替尼的血浆浓度，从而增加塞尔帕替尼毒性的风险。避免合用。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂合用，建议减少塞尔帕替尼剂量。当停用中效CYP3A抑制剂后，在CYP3A抑制剂经过35个消除半衰期后，将塞尔帕替尼剂量恢复至开始使用中效CYP3A抑制剂前的剂量。

中效或强效CYP3A诱导剂：可能降低塞尔帕替尼的血浆浓度，从而降低塞尔帕替尼的疗效。避免合用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP2C8和CYP3A底物：可能增加CYP2C8或CYP3A底物的全身暴露量，从而增加底物药物不良反应的风险。避免与治疗指数狭窄的CYP2C8或CYP3A底物合用。如果无法避免合用，应适当调整CYP2C8或CYP3A底物的剂量。

(2)、Pgp和BCRP底物

可能增加这些底物药物的全身暴露量，并增加相关不良反应的发生率。避免与治疗指数狭窄的Pgp或BCRP底物合用。如果无法避免合用，应遵循这些Pgp或BCRP底物获批产品说明书中的建议。

3、影响胃酸的药物

与降低胃酸的药物合用可能导致塞尔帕替尼的全身暴露量降低，从而降低塞尔帕替尼的疗效。

(1)、质子泵抑制剂：可能降低塞尔帕替尼的全身暴露量；然而，在进食状态下与奥美拉唑合用时，塞尔帕替尼的全身暴露量无显著变化。避免合用。如果无法避免合用，应在进餐时服用塞尔帕替尼。

(2)、组胺H2受体拮抗剂：对塞尔帕替尼的药代动力学无临床重要影响。避免合用。如果无法避免合用，应在服用H2受体拮抗剂前2小时或后10小时服用塞尔帕替尼。

(3)、抗酸剂：避免合用。如果无法避免合用，应在服用抗酸剂前2小时或后2小时服用塞尔帕替尼。

4、延长QT间期的药物

如果必须将已知延长QT间期的药物与塞尔帕替尼合用，应更频繁地监测心电图。

5、特定药物相互作用

(1)、抗酸剂：可能降低塞尔帕替尼全身暴露量和疗效。避免合用；如无法避免，应在服用抗酸剂前2小时或后2小时服用塞尔帕替尼。

(2)、唑类抗真菌药（如氟康唑、伊曲康唑）：氟康唑预计使塞尔帕替尼的AUC和血药峰浓度分别增加60–99%和46–76%；伊曲康唑使塞尔帕替尼的AUC和血药峰浓度分别增加2.3倍和1.3倍。避免合用；如无法避免，减少塞尔帕替尼剂量。

(3)、波生坦：预计使塞尔帕替尼的AUC和血药峰浓度分别降低40–70%和34–57%。避免合用。

(4)、钙通道阻滞剂（如地尔硫䓬、维拉帕米）：地尔硫䓬和维拉帕米预计使塞尔帕替尼的AUC和血药峰浓度分别增加1.6–2倍和1.5–1.8倍。避免合用；如无法避免，减少塞尔帕替尼剂量。

(5)、利福平：重复剂量利福平与塞尔帕替尼合用时，塞尔帕替尼的AUC和血药峰浓度分别降低87%和70%；单剂量利福平对塞尔帕替尼的药代动力学无临床重要影响。避免合用。

(6)、瑞舒伐他汀：预计使瑞舒伐他汀的AUC和血药峰浓度分别增加1.9倍和1.7倍。避免与治疗指数狭窄的BCRP底物合用；如无法避免，遵循获批说明书中对BCRP底物的建议。

塞尔帕替尼(Retevmo)的的作用机制

塞尔帕替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，包括野生型和突变型RET异构体。在酶学测定中，它抑制野生型RET及多种突变型RET异构体（如RETV804L、RETV804M、RETA883F、RETS904F、RETM918T）。此外，在浓度分别约为RET抑制浓度的60倍或8倍时，它还能抑制血管内皮生长因子受体3或成纤维细胞生长因子受体1和FGFR2。

塞尔帕替尼(Retevmo)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

胶囊和片剂剂型具有生物等效性。在20mg每日一次至240mg每日两次的剂量范围内，血药峰浓度和全身暴露量的增加略高于剂量比例。中位达峰时间为2小时。每日两次给药约7天后达到稳态浓度，蓄积倍数为3.4倍。平均绝对口服生物利用度为73%。

食物影响

与高脂餐同服对暴露量或血药峰浓度无临床显著差异。

2、分布

分布范围

尚不清楚塞尔帕替尼或其代谢产物是否分布入人乳。

血浆蛋白结合率

96%与血浆蛋白结合（与塞尔帕替尼浓度无关）。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢。

4、消除

通过粪便（69%，其中14%为原形药）和尿液（24%，其中12%为原形药）消除。

半衰期：32小时。

塞尔帕替尼(Retevmo)的特殊人群用药

与肝功能正常者相比，轻度、中度或重度肝功能损害分别使塞尔帕替尼的AUC增加7%、32%或77%。轻度、中度和重度肾功能损害（eGFR15–89mL/min）不影响药代动力学。尚未在终末期肾病患者中确定药代动力学。表观分布容积和清除率随体重（27–177kg）增加而增加。预计儿童患者的暴露量与接受推荐剂量的成人相当。

塞尔帕替尼(Retevmo)的储存

储存在20°C–25°C（可暴露于15–30°C）的环境中。

温馨提示

1、告知患者可能发生肝毒性，并建议立即联系其医疗保健人员以了解肝毒性的体征或症状。

2、告知患者需要定期监测血压，如果出现血压升高或读数升高的症状，应联系其医疗保健人员。

3、告知患者塞尔帕替尼可能导致QTc间期延长，如果出现任何QTc间期延长症状（如晕厥），应告知其医疗保健人员。

4、告知患者塞尔帕替尼可能增加出血风险，如果出现任何出血的体征或症状，应联系其医疗保健人员。

5、建议患者立即联系其医疗保健人员，报告任何肿瘤溶解综合征的体征和症状。