恩曲替尼(Entrectinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

恩曲替尼(Entrectinib)尼是多种受体酪氨酸激酶的有效抑制剂，这些激酶包括原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、c-ros癌基因-1（ROS-1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

恩曲替尼(Entrectinib)的适应症

非小细胞肺癌（NSCLC）

恩曲替尼用于治疗ROS-1阳性转移性非小细胞肺癌。

美国食品药品监督管理局（FDA）已授予其孤儿药资格，用于治疗TrkA阳性、TrkB阳性、TrkC阳性、ROS-1阳性和ALK阳性的非小细胞肺癌。

在开始治疗前，必须通过FDA批准的检测方法确认肿瘤或血浆样本中存在ROS-1重排。仅在无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

伴有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体瘤

用于治疗年龄大于1个月的成人和儿童实体瘤患者，这些患者的肿瘤携带NTRK基因融合（无已知的获得性耐药突变），患者存在转移性疾病，或手术切除后可能出现严重并发症，并且其疾病没有令人满意的替代治疗方案或在既往治疗后出现进展

FDA已授予其孤儿药资格，用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤。

在开始治疗前，必须通过FDA批准的检测方法确认肿瘤或血浆样本中存在NTRK融合。仅在无法获得肿瘤组织进行检测时，才适合使用血浆样本进行检测。

恩曲替尼(Entrectinib)的用法用量

1、治疗前筛查

(1)、对于转移性非小细胞肺癌患者，在开始治疗前，需使用FDA批准的检测方法确认是否存在ROS-1重排。

(2)、在开始治疗局部晚期或转移性实体瘤之前，需使用FDA批准的检测方法确认是否存在NTRK融合。

(3)、评估左心室射血分数（LVEF）。

(4)、评估血清尿酸水平。

(5)、评估QT间期和血清电解质浓度。

(6)、验证有生育能力女性的妊娠状态。

2、患者监测

(1)、监测心力衰竭的体征和症状（例如呼吸困难、水肿）。

(2)、在治疗第一个月内每2周、之后每月一次以及根据临床需要监测肝功能（例如ALT、AST）。

(3)、治疗期间定期评估血清尿酸水平。

(4)、监测高尿酸血症的体征和症状。

(5)、治疗期间定期监测QT间期和血清电解质浓度。对于已有QTc间期延长或有发生QTc间期延长风险因素（例如长QT综合征、有临床意义的心动过缓、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

3、给药方法

口服给药，不受进食影响。

整粒吞服胶囊，或使用胶囊制备口服混悬液（用于口服或经肠内管路给药）。如果整粒吞服，不要压碎或咀嚼胶囊。

整粒胶囊适用于能够吞咽整粒胶囊且剂量为100毫克倍数的患者

4、剂量

儿科患者

伴有NTRK融合的实体瘤

体表面积（BSA）≥1.51平方米的儿科患者：每日一次，每次600毫克。

年龄>1个月至≤6个月的儿科患者：每日一次，每次250毫克/平方米。

年龄>6个月的儿科患者的恩曲替尼推荐剂量

体表面积≤0.50平方米：推荐剂量为每日一次300毫克/平方米。

体表面积0.51至0.80平方米：推荐剂量为每日一次200毫克。

体表面积0.81至1.10平方米：推荐剂量为每日一次300毫克。

体表面积1.11至1.50平方米：推荐剂量为每日一次400毫克。

成人

每日一次，每次600毫克。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、漏服处理

如果漏服一剂，应在记起时尽快服用，除非下一次服药时间在12小时内。如果服药后立即呕吐，应补服一剂以弥补呕吐的剂量。

6、毒性剂量调整

对于出现某些不良反应的患者，可能需要暂时中断治疗、降低剂量和/或永久停药。对于经过2次剂量降低后仍无法耐受治疗的患者，应永久停用恩曲替尼。

起始剂量（每日一次）：250毫克/平方米或300毫克/平方米；第一次剂量降低：将剂量降至起始剂量的三分之二；第二次剂量降低：将剂量降至起始剂量的三分之一。

起始剂量（每日一次）：200毫克；第一次剂量降低：每日一次150毫克；第二次剂量降低：每日一次100毫克。

起始剂量（每日一次）：300毫克；第一次剂量降低：每日一次200毫克；第二次剂量降低：每日一次100毫克。

起始剂量（每日一次）：400毫克；第一次剂量降低：每日一次300毫克；第二次剂量降低：每日一次200毫克。

起始剂量（每日一次）：600毫克；第一次剂量降低：每日一次400毫克；第二次剂量降低：每日一次200毫克。

7、恩曲替尼具体毒性的剂量调整

心力衰竭

2级或3级：暂停治疗；当毒性缓解至1级或以下时，以降低后的剂量恢复治疗。心力衰竭4级：永久停药。

中枢神经系统效应

2级（无法耐受）：暂停治疗；当毒性缓解至基线或1级或以下时，以相同或降低后的剂量恢复治疗。

中枢神经系统效应3级：暂停治疗；当毒性缓解至基线或1级或以下时，以降低后的剂量恢复治疗。

中枢神经系统效应4级：永久停药。

肝毒性

3级暂停治疗。如果毒性在4周内缓解至基线或1级或以下，则以相同剂量恢复治疗；如果毒性在4周内未缓解，则永久停药。对于在4周内缓解的复发性3级事件，以降低后的剂量恢复治疗。

4级暂停治疗。如果毒性在4周内缓解至基线或1级或以下，则以降低后的剂量恢复治疗；如果毒性在4周内未缓解，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

高尿酸血症

有症状，暂停治疗并启动降尿酸治疗；当毒性改善后，以相同或降低后的剂量恢复治疗。

高尿酸血症4级：暂停治疗并启动降尿酸治疗；当毒性改善后，以相同或降低后的剂量恢复治疗。

QT间期延长

如果存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗并纠正其他导致QT间期延长的原因；当毒性缓解至基线时以相同剂量恢复治疗。如果不存在QT间期延长的其他病因：暂停治疗；当毒性缓解至基线时以降低后的剂量恢复治疗。

视力障碍

新的视觉症状，包括影响日常活动的变化：暂停治疗；当毒性改善或稳定后，以相同或降低后的剂量恢复治疗。

血液学毒性

3级或4级贫血或中性粒细胞减少：暂停治疗；当毒性改善至2级或以下时，以相同或降低后的剂量恢复治疗。

其他毒性3级或4级

暂停治疗，如果毒性在4周内缓解至基线或1级，则以相同或降低后的剂量恢复治疗；如果毒性在4周内未缓解，则永久停药。对于复发性4级事件，永久停药。

8、与CYP3A抑制剂同时使用

与中效或强效CYP3A抑制剂同时使用时恩曲替尼的推荐剂量调整

起始剂量200毫克：与中效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次50毫克；与强效CYP3A抑制剂合用时，调整为每隔一日一次50毫克。

起始剂量300毫克：与中效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次100毫克；与强效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次50毫克。

起始剂量400毫克：与中效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次200毫克；与强效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次50毫克。

起始剂量600毫克：与中效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次200毫克；与强效CYP3A抑制剂合用时，调整为每日一次100毫克。

9、特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤1.5倍ULN）：无需调整剂量。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30至<90毫升/分钟）：无需调整剂量。

老年患者

无特定的剂量建议。

恩曲替尼(Entrectinib)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

恩曲替尼(Entrectinib)的注意事项

1、心力衰竭

对于有心力衰竭症状或已知风险因素的患者，在开始治疗前评估LVEF。监测心力衰竭的体征和症状（例如呼吸困难、水肿）。对于伴有或不伴有射血分数降低的心肌炎患者，诊断可能需要磁共振成像（MRI）或心脏活检。

如果发生新发或加重的心力衰竭，应中断治疗，开始适当的心力衰竭治疗，并重新评估LVEF；可能需要降低剂量或永久停药。

2、中枢神经系统效应

恩曲替尼可引起多种中枢神经系统不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

告知患者及其中枢神经系统不良反应的风险。建议患者在出现中枢神经系统不良反应时不要驾驶或操作危险机械。如果发生中枢神经系统不良反应，可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

3、骨折

已有骨折报告，主要累及髋部或下肢。

及时评估有骨折体征或症状（例如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者。对已知骨折愈合或长期骨折风险的影响尚不清楚。

4、肝毒性

已有肝毒性报告；AST或ALT升高的中位发生时间为2周。

在治疗第一个月内每2周、之后每月一次以及根据临床需要监测肝功能（例如ALT、AST）。如果发生肝毒性，可能需要中断治疗、降低剂量或永久停药。

5、高尿酸血症

已有高尿酸血症报告，有时伴有症状。4级高尿酸血症（与肿瘤溶解综合征相关）导致一名患者死亡。

在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者的高尿酸血症体征和症状。对于出现高尿酸血症体征或症状的患者，根据临床指征启动降尿酸治疗并中断恩曲替尼治疗；可能需要降低剂量。

6、QT间期延长

在基线和治疗期间定期监测QT间期和电解质浓度。对于已有QTc间期延长或有发生QTc间期延长风险因素（例如长QT综合征、有临床意义的心动过缓、严重或未控制的心力衰竭、电解质异常、同时使用已知会延长QT间期的药物）的患者，可能需要更频繁的监测。

如果发生QTc间期延长，可能需要暂时中断恩曲替尼治疗、降低剂量或永久停药。

7、视力障碍

已有视力障碍（即视力模糊、畏光、复视、视力损害、闪光幻觉、白内障、玻璃体漂浮物）报告。

对于报告新发视觉症状（包括影响日常活动的变化）的患者，应暂时中断恩曲替尼治疗，并根据临床需要进行眼科评估；可能需要降低剂量。

8、胚胎-胎儿毒性

可能对胎儿造成伤害。在动物实验中已证实其致畸性和胚胎-胎儿毒性（即胎仔体重降低、骨骼骨化减少）。

文献中关于原肌球蛋白受体激酶（Trk）通路先天性突变的个体的报告表明，Trk介导的信号传导减少可能与肥胖、发育迟缓、认知障碍、疼痛不敏感和无汗症有关。

治疗期间避免怀孕。在育龄期女性开始恩曲替尼治疗前进行妊娠检测。这些女性在服药期间及末次剂量后至少5周内应采取有效的避孕措施。有育龄期女性伴侣的男性患者在服药期间及末次剂量后3个月内应采取有效的避孕措施。

恩曲替尼(Entrectinib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

如果在妊娠期间使用或患者在使用期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否分布入人乳或影响乳汁分泌或哺乳婴儿。

在治疗期间及末次剂量后1周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

在开始治疗前验证育龄期女性的妊娠状态。建议这些女性在治疗期间及末次剂量后至少5周内采取有效的避孕措施。建议有育龄期女性伴侣的男性患者在治疗期间及末次剂量后3个月内采取有效的避孕措施。

4、儿童使用

在儿科非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性尚未确定。

在年龄>1个月、患有携带NTRK基因融合的实体瘤的儿科患者中，已确定恩曲替尼的安全性和有效性。

5、老年使用

在年龄≥65岁的患者中经验不足，无法确定其有效性和安全性与年轻成人是否相似。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤1.5倍ULN）：对药代动力学无临床重要影响。

中度和重度肝功能损害对药代动力学的影响尚未确定。需权衡中重度肝功能损害患者的风险/获益。这些患者发生不良反应的风险可能增加，因此应更频繁地监测其不良反应。

7、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率30至<90毫升/分钟）：对药代动力学无临床重要影响。

严重肾功能损害（肌酐清除率<30毫升/分钟）对药代动力学的影响尚未确定。

恩曲替尼(Entrectinib)的不良反应

发生率≥20%的不良反应：疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛、视力障碍。

恩曲替尼(Entrectinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

中效和强效CYP3A抑制剂：可能增加恩曲替尼的全身暴露量和毒性。避免同时使用。如果在成人和年龄≥2岁的儿科患者中无法避免同时使用，应按表4所述降低恩曲替尼的剂量，并将联合给药时间限制在14天或更短。当停用强效CYP3A抑制剂时（经过该抑制剂3-5个消除半衰期后），将恩曲替尼剂量恢复至开始使用该强效CYP3A抑制剂前的剂量。

对于年龄<2岁的儿科患者：避免同时使用中效或强效CYP3A抑制剂。

CYP3A诱导剂：可能降低恩曲替尼的全身暴露量和治疗效果。避免同时使用。

2、延长QT间期的药物

由于恩曲替尼与QT间期延长相关，应避免与其他已知会延长QT间期的药物同时使用。

3、特定药物和食物

地高辛：地高辛的峰值浓度和AUC分别增加28%和18%。

依非韦伦：预期恩曲替尼的全身暴露量降低。避免同时使用。

红霉素：预期恩曲替尼的全身暴露量增加。避免同时使用；如果在成人和年龄≥2岁的儿科患者中无法避免同时使用，应按表4所述降低恩曲替尼剂量。停用红霉素时（经过红霉素3-5个消除半衰期后），将恩曲替尼剂量恢复至之前剂量。

西柚汁：可能增加恩曲替尼的全身暴露量。避免同时使用。

伊曲康唑：恩曲替尼的峰值血浆浓度和AUC分别增加1.7倍和6倍。避免同时使用；如果在成人和年龄≥2岁的儿科患者中无法避免同时使用，应按表4所述降低恩曲替尼剂量。停用伊曲康唑时（经过伊曲康唑3-5个消除半衰期后），将恩曲替尼剂量恢复至之前剂量。

兰索拉唑：恩曲替尼胶囊：峰值浓度和AUC分别降低23%和25%。恩曲替尼胶囊口服混悬液：峰值浓度和AUC分别增加17%和25%。

咪达唑仑：咪达唑仑的峰值浓度降低21%，AUC增加50%。

利福平：恩曲替尼的峰值浓度和AUC分别降低56%和77%。避免同时使用。

恩曲替尼(Entrectinib)的作用机制

恩曲替尼(Entrectinib)是TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的有效抑制剂。

TrkA、TrkB和TrkC分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码，参与启动多种细胞内信号级联事件（即Ras/MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ1/Pkc信号转导通路），这些通路导致细胞增殖、分化、凋亡以及中枢和周围神经系统中对神经元生存至关重要的过程的调节。

NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的染色体重排导致形成组成型活跃的嵌合Trk致癌融合蛋白，并导致Trk信号传导失调和随后的肿瘤发生。

包含ROS-1或ALK激酶结构域的融合蛋白也通过下游信号通路的过度激活来促进肿瘤发生。

抑制源自多种携带NTRK、ROS-1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系。

主要代谢物M5对TrkA、TrkB、TrkC、ROS-1和ALK的抑制活性与恩曲替尼相似。

在体外，对ROS-1的活性比克唑替尼强10至100倍，对ALK的活性比克唑替尼强7至8倍。

抑制Janus激酶2（JAK2）和酪氨酸激酶非受体2（TNK2）。

已报道的临床耐药性与NTRK激酶结构域的继发点突变（例如TrkA激酶结构域的G595R和G667C点突变；TrkC激酶结构域的G623R点突变）有关。

恩曲替尼(Entrectinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

在与食物同服的情况下，恩曲替尼及其活性代谢物在100–400毫克/平方米的剂量范围内药代动力学呈线性且与时间无关。

口服给药后4-6小时内达到血浆峰值浓度。

恩曲替尼及其活性代谢物在1-2周内达到稳态浓度；全身蓄积约为2倍。

食物

高脂肪、高热量餐与胶囊同服对全身暴露量无临床重要影响。

2、分布

尚不清楚恩曲替尼或其代谢物是否分布入人乳。

在动物实验中可穿过血脑屏障。

血浆蛋白结合率：恩曲替尼和M5：大于99%与血浆蛋白结合。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢形成M5。

4、消除途径

经粪便（83%[36%为原形药物，22%为M5]）和尿液（3%）排泄，半衰期：20小时，M5：40小时。

恩曲替尼(Entrectinib)储存

胶囊：20°C-25°C；允许在15°C-30°C之间波动。存放在原始容器中，密闭以防潮。如果制备成口服混悬液，在<30°C下储存不超过2小时。

温馨提示

1、告知患者应整粒吞服恩曲替尼胶囊，不要咀嚼或压碎胶囊。

2、如果出现新发或加重的心力衰竭体征或症状（如呼吸困难、水肿），务必立即告知医生。

3、如果出现与高尿酸血症相关的体征或症状，务必告知医生。