考比替尼(Cobimetinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

考比替尼(Cobimetinib)于2015年11月首次获美国FDA批准上市，用于治疗具有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

考比替尼(Cobimetinib)的适应症

1、黑色素瘤

考比替尼与维莫非尼联合用药，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤且携带b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAF）V600E或V600K突变的成年患者（FDA已指定该用途为孤儿药）。治疗开始前，需使用FDA批准的体外诊断试验（如cobas4800BRAFV600突变检测）确认存在BRAFV600E或V600K突变。

根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，考比替尼联合维莫非尼被推荐为BRAF突变型（V600）不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗选择之一；但指南指出，与BRAF/丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂联合治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是更优选的一线治疗方案。

2、组织细胞肿瘤

作为单药治疗成年组织细胞肿瘤患者（FDA已指定该用途为孤儿药）。

考比替尼(Cobimetinib)的用法用量

1、治疗前筛查

在黑色素瘤患者开始考比替尼与维莫非尼联合治疗前，需确认存在b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAF）V600E或V600K突变。在开始考比替尼治疗前进行皮肤科评估。在开始考比替尼治疗前评估左心室射血分数（LVEF）。在开始考比替尼治疗前监测肝功能检查。在开始考比替尼治疗前获取基线血清肌酸磷酸激酶（CPK）和血清肌酐（Scr）浓度。

2、患者监测

在考比替尼单药治疗或与维莫非尼联合治疗期间，每2个月进行一次皮肤科评估。当与维莫非尼联合停用考比替尼后，持续监测6个月。在考比替尼与维莫非尼联合治疗期间监测新的非皮肤恶性肿瘤。在考比替尼治疗开始后1个月评估LVEF，之后治疗期间每3个月评估一次。

对于剂量减少或中断后重新开始服用考比替尼的患者，在第2周、第4周、第10周、第16周评估LVEF，之后根据临床情况评估。在考比替尼治疗期间，定期或在有临床指征时（即出现新的或加重的视力障碍时）进行眼科检查。治疗期间，每月或根据临床情况更频繁地进行肝功能检查。治疗期间，定期或在有临床指征时评估血清CPK和肌酐浓度。

3、其他一般注意事项

治疗期间避免日光暴露。与维莫非尼联合使用时，除了考比替尼相关的注意事项外，还必须考虑维莫非尼相关的常规注意事项、预防措施和禁忌症。

4、剂量

黑色素瘤

在每个28天周期的第1-21天，每日一次，每次60mg；与维莫非尼联合使用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

组织细胞肿瘤

每日一次，每次60mg，连续服用21天，随后停药7天（治疗疗程以28天为一个周期）；作为单药使用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、给药方式

每日口服一次，不受进餐影响。

6、剂量调整

以每日20mg的幅度进行剂量递减。不推荐每日剂量低于20mg；如果无法耐受每日20mg的剂量，则永久停用该药。

出血

如果发生3级出血，中断考比替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果停药4周内毒性未改善，则永久停用该药。如果发生4级出血，永久停用该药。

心肌病

如果出现左心室射血分数（LVEF）较基线无症状性绝对下降>10%且降至正常下限（LLN）以下，中断考比替尼治疗2周并重新评估LVEF。当LVEF恢复至至少LLN且较基线绝对下降≤10%时，以降低的剂量恢复使用考比替尼。如果出现LVEF较基线性症状性下降，中断考比替尼治疗最多4周并重新评估LVEF。当症状缓解、LVEF恢复至至少LLN且LVEF较基线绝对下降≤10%时，以降低的剂量恢复使用考比替尼。如果LVEF仍低于LLN、LVEF较基线绝对下降仍>10%或症状持续存在，永久停用该药。如果在考比替尼与维莫非尼联合治疗期间出现QT间期延长，可能需要调整维莫非尼的剂量。考比替尼无需调整剂量。

皮肤反应

如果出现不可耐受的2级皮肤反应或3级或4级皮肤反应，中断考比替尼治疗或降低剂量。

浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞

如果发生浆液性视网膜病变，中断考比替尼治疗最多4周，直至视觉表现改善，然后以降低的剂量恢复用药。如果毒性未改善，或在以降低的剂量恢复治疗后4周内症状复发，则永久停用该药。如果发生视网膜静脉阻塞，永久停用该药。

肝脏实验室检查异常和肝毒性

首次出现4级肝功能检查异常时，中断考比替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果中断治疗4周内肝功能检查异常未改善，永久停用该药。如果再次出现4级肝功能检查异常，永久停用该药。

横纹肌溶解症和CPK升高

对于CPK浓度升高达到4级或任何级别CPK升高伴肌痛的患者，中断考比替尼治疗最多4周，直至毒性改善至3级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果中断治疗4周内毒性未改善，永久停用该药。

光敏性

如果出现不可耐受的2级光敏性或3级或4级光敏性，中断考比替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果中断治疗4周内毒性未改善，永久停用该药。

新发原发性恶性肿瘤

无需调整剂量。

其他毒性

如果出现不可耐受的2级或任何3级不良反应，中断考比替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果中断治疗4周内毒性未改善，永久停用该药。首次出现任何4级不良反应时，永久停用该药，或中断考比替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以降低的剂量恢复用药。如果再次出现4级不良反应，永久停用该药。

与影响肝微粒体酶的药物和食物的联合使用

避免与强效或中度CYP3A抑制剂联合使用；如果无法避免短期（14天或更短）联合使用中度CYP3A抑制剂，应将考比替尼剂量从每日一次60mg减少至每日一次20mg。当中度CYP3A抑制剂停用后，恢复之前的考比替尼剂量每日一次60mg。对于已接受降低剂量考比替尼（每日一次40或20mg）的患者，选择一种无或仅有轻度CYP3A抑制活性的替代药物。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

7、特殊人群

肝功能损害

轻度、中度或重度预先存在肝功能损害（Child-PughA、B或C级）：无需调整剂量。

肾功能损害

轻度（Clcr60–89mL/分钟）或中度（Clcr30–59mL/分钟）肾功能损害：无需调整剂量。重度肾功能损害：尚未确定合适的剂量。

老年患者

无具体的剂量建议。

考比替尼(Cobimetinib)的禁忌症

尚未明确。

考比替尼(Cobimetinib)的注意事项

1、重度光敏性

有报道称会发生光敏性反应，有时为重度。考比替尼治疗期间避免日光暴露。如果发生光敏性反应，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

2、联合治疗

与维莫非尼联合使用时，需考虑维莫非尼的注意事项、预防措施和禁忌症。

3、新发原发性恶性肿瘤

在接受考比替尼联合维莫非尼治疗的患者中，有报道发生皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤。在基线和治疗期间每2个月进行一次皮肤科评估；当与维莫非尼联合停用考比替尼后，继续监测6个月。开展适当的治疗，并切除可疑的皮肤病变进行病理学评估。当考比替尼与维莫非尼联合使用时，监测新的非皮肤恶性肿瘤。

4、出血

有出血事件报道，包括大出血事件（即关键部位或器官的症状性出血）。如果发生出血事件，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

5、心肌病

有心肌病（即LVEF无症状性或症状性下降）报道，有时需要暂时中断、调整剂量或永久停止治疗。在基线LVEF低于LLN或<50%的患者中，安全性尚未确定。在治疗开始前、治疗开始后1个月以及之后治疗期间每3个月评估LVEF。如果发生左心室功能不全，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。在重新开始用药后大约第2、4、10和16周，以及之后根据临床情况，重新评估LVEF。

6、重度皮肤反应

有重度皮肤反应（例如重度皮疹）报道，有时需要住院治疗。如果发生皮肤反应，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

7、浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞

有眼部毒性（例如浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞）报道。治疗期间，定期或在有临床指征时（即出现新的或加重的视力障碍时）进行眼科检查。如果发生眼部毒性，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

8、肝毒性

有肝功能检查异常报道。治疗开始前以及之后每月一次或根据临床情况更频繁地进行肝功能检查。如果发生肝功能检查异常，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

9、横纹肌溶解症

有横纹肌溶解症（血清CPK3级或4级升高，包括较基线的无症状性升高）报道。在基线、治疗期间定期以及根据临床情况评估血清CPK和Scr浓度。如果出现CPK浓度升高，评估横纹肌溶解症的表现和其他潜在原因。如果出现CPK浓度升高，中断治疗、降低剂量或永久停用该药。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物实验中已证明具有胚胎毒性和致畸性。考比替尼治疗期间及停药后至少2周内避免怀孕。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

考比替尼(Cobimetinib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳

尚不清楚考比替尼是否分布到人乳中。治疗期间及停药后2周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

可能损害女性和男性的生育能力。考比替尼治疗期间及停药后至少2周内避免怀孕。建议有生育能力的女性在考比替尼治疗期间及停药后至少2周内使用有效的避孕方法。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。儿科患者中最大耐受剂量下的考比替尼暴露量低于成年患者接受推荐剂量时的暴露量。

5、老年使用

在65岁及以上患者中的经验不足，无法确定他们的反应是否与年轻成年患者不同。

6、肝功能损害

肝功能损害不会显著影响考比替尼的全身暴露量；此类患者无需调整剂量。

7、肾功能损害

尚未在肾功能损害患者中进行正式的药代动力学研究；然而，考比替尼经肾脏消除的比例很小。在一项群体药代动力学分析中，轻度或中度肾功能损害未改变全身暴露量；此类患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能损害患者中进行研究。

考比替尼(Cobimetinib)的不良反应

1、黑色素瘤

发生率≥20%的不良效应包括腹泻、光敏性反应、恶心、发热、呕吐。接受考比替尼联合维莫非尼治疗的患者中，严重程度为3级或4级且发生率≥5%的实验室检查异常包括CPK浓度升高、氨基转移酶（即AST、ALT）浓度升高、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶浓度升高、低磷血症、γ-谷氨酰转移酶（GGT）浓度升高、低钠血症。

2、组织细胞肿瘤

发生率≥20%的不良效应包括痤疮样皮炎、腹泻、感染、疲劳、恶心、水肿、皮肤干燥、斑丘疹、瘙痒、消化不良、呕吐、呼吸困难、尿路感染。接受考比替尼单药治疗组织细胞肿瘤的患者中，严重程度为3级或4级且发生率≥5%的实验室检查异常包括低钠血症、CPK浓度升高、低钾血症、Scr升高、AST浓度升高、低钙血症、淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血。

考比替尼(Cobimetinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强效CYP3A抑制剂：可能增加考比替尼的全身暴露量。避免联合使用。中度CYP3A抑制剂：可能增加考比替尼的全身暴露量。模拟研究表明，每日一次服用考比替尼20mg联合中度CYP3A抑制剂短于14天，其稳态浓度与单独服用考比替尼每日一次60mg达到的浓度相似。避免联合使用。

如果无法避免与中度CYP3A抑制剂的短期联合治疗（≤14天），应将考比替尼剂量从每日一次60mg减少至每日一次20mg；当中度CYP3A抑制剂停用后，恢复之前的考比替尼剂量每日一次60mg。

对于已接受降低剂量考比替尼（每日一次40或20mg）的患者，选择一种无或仅有轻度CYP3A抑制活性的替代药物。中度或强效CYP3A诱导剂：可能降低考比替尼的全身暴露量并降低疗效。模拟研究表明，联合使用强效或中度CYP3A诱导剂可能分别使考比替尼暴露量降低83%或73%。避免联合使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP2D6底物：迄今为止未观察到药代动力学相互作用。CYP3A底物：迄今为止未观察到药代动力学相互作用。

3、影响外排转运系统的药物

P-gp抑制剂：可能增加考比替尼的浓度。

考比替尼(Cobimetinib)的作用机制

考比替尼(Cobimetinib)是MEK1和2活化的强效、选择性、可逆性抑制剂，MEK蛋白是细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调节因子，该通路促进细胞增殖。大约40-60%的皮肤黑色素瘤携带BRAF突变。最常见的BRAF突变是第15号外显子上第600位密码子的缬氨酸被谷氨酸取代（BRAFV600E）；较少发生的是第15号外显子上第600位密码子的缬氨酸被赖氨酸取代（BRAFV600K）。

BRAFV600突变导致包含MEK1和2的BRAF通路被激活。BRAFV600E突变会激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和ERK信号转导通路，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。BRAF抑制剂（即达拉非尼、恩考芬尼、维莫非尼）与MEK抑制剂（即比尼替尼、考比替尼、曲美替尼）的联合治疗可完全抑制MAPK/ERK通路。

与单独使用任一药物相比，考比替尼和维莫非尼联合治疗在BRAFV600E检测阳性的黑色素瘤细胞系中可增加细胞凋亡并减少肿瘤生长。在携带野生型BRAF肿瘤细胞系异种移植瘤的小鼠中，该联合用药可预防维莫非尼介导的生长增强作用。

考比替尼(Cobimetinib)的药代动力学

1、吸收

绝对生物利用度为46%，口服给药后，血浆峰浓度在2.4小时达到，每日给药时的平均系统蓄积比为2.4倍。稳态浓度约在9天内达到。高脂餐不影响暴露量。

2、分布

尚不清楚考比替尼是否分布到人乳中。血浆蛋白结合率为95%。

3、代谢

主要通过CYP3A和UGT2B7代谢。

4、消除

主要以代谢物形式主要经粪便（76%）消除，少量经尿液（17.8%）消除，半衰期44小时。

考比替尼(Cobimetinib)储存

室温低于30°C。