阿那曲唑(Arimidex)的功效与作用及不良反应

阿那曲唑（商品名：瑞宁得）是由英国阿斯利康研发生产的第三代非甾体类高选择性芳香化酶抑制剂，为绝经后激素受体阳性乳腺癌的核心内分泌治疗药物。其通过强效抑制芳香化酶活性，阻断雄激素向雌激素转化，显著降低体内雌激素水平，从而抑制肿瘤生长。

阿那曲唑适应症

1、辅助治疗

阿那曲唑适用于激素受体阳性的绝经后女性早期乳腺癌的辅助治疗。

2、一线治疗

阿那曲唑适用于激素受体阳性或受体未知的绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

3、二线治疗

阿那曲唑用于治疗他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后女性晚期乳腺癌。雌激素受体（ER）阴性患者及对他莫昔芬治疗无效的患者，极少对阿那曲唑产生应答。

阿那曲唑用法用量

1、推荐剂量

阿那曲唑剂量为1mg，每日1次。晚期乳腺癌患者应持续服用至肿瘤进展。本品可与或不与食物同服。

绝经后女性早期乳腺癌辅助治疗的最佳疗程尚未确定。在ATAC研究中，阿那曲唑给药时长为5年。

肾功能损伤患者及老年患者无需调整剂量。

2、肝功能损伤患者

轻至中度肝功能损伤患者无需调整剂量。阿那曲唑尚未在重度肝功能损伤患者中进行研究。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿那曲唑不良反应

在早期乳腺癌（ATAC）研究中，服用阿那曲唑的女性患者最常见（发生率≥10%）不良反应（无论因果关系）包括：潮热、乏力、关节炎、疼痛、关节痛、咽炎、高血压、抑郁、恶心呕吐、皮疹、骨质疏松、骨折、背痛、失眠、头痛、外周水肿及淋巴水肿。

在晚期乳腺癌研究中，服用阿那曲唑的女性患者最常见（发生率＞10%）不良反应包括：潮热、恶心、乏力、疼痛、头痛、背痛、骨痛、咳嗽增加、呼吸困难、咽炎及外周水肿。

阿那曲唑禁忌症

对阿那曲唑或本品任一辅料过敏者禁用，过敏反应包括过敏性休克、血管性水肿、荨麻疹等。

阿那曲唑注意事项

1、缺血性心血管事件

在ATAC试验中，既往存在缺血性心脏病的患者使用阿那曲唑后，缺血性心血管事件发生率升高（阿那曲唑组17%，他莫昔芬组10%）。此类患者需权衡阿那曲唑治疗的风险与获益。

2、对骨骼的影响

ATAC试验12、24个月骨骼亚研究显示：

阿那曲唑组患者腰椎、全髋骨密度（BMD）较基线平均下降。

他莫昔芬组骨密度较基线平均上升。

使用阿那曲唑的患者应考虑监测骨密度。

3、胆固醇

ATAC试验中，阿那曲唑组血清胆固醇升高发生率高于他莫昔芬组（9%vs3.5%）。

4、胎儿毒性

根据动物实验结果及作用机制，阿那曲唑用于孕妇可造成胎儿损害。

大鼠中，母体暴露量为人体9倍（AUC）时出现胚胎-胎儿毒性。

兔中，剂量≥人体推荐剂量16倍（mg/m²）时可导致妊娠失败。

告知孕妇及育龄女性胎儿潜在风险。建议育龄女性在治疗期间及末次给药后至少3周内采取有效避孕措施。

阿那曲唑特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究结果及作用机制，阿那曲唑用于孕妇时可能造成胎儿损害。尚无孕妇使用阿那曲唑的相关研究。按曲线下面积（AUC）计算，大鼠母体暴露量为人体临床暴露量9倍时，阿那曲唑可导致胚胎-胎儿毒性。兔体内剂量按mg/m²计为人体推荐剂量16倍及以上时，可导致妊娠失败。应告知孕妇及育龄女性胎儿潜在风险。

2、哺乳期

尚无数据显示阿那曲唑或其代谢产物是否存在于人乳中，或对母乳喂养婴儿及乳汁分泌有何影响。由于许多药物可经人乳排泄，且动物研究显示阿那曲唑具有致肿瘤性，或可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，建议哺乳期女性在阿那曲唑治疗期间及末次给药后2周内停止哺乳。

3、育龄期男女

开始阿那曲唑治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态。

避孕

基于动物研究，阿那曲唑用于孕妇可造成胎儿损害。建议育龄女性在治疗期间及末次给药后至少3周内采取有效避孕措施。

生育力

基于雌性动物研究，阿那曲唑可能损害育龄女性生育能力。

4、儿童用药

儿童临床研究包括：针对青春期男性乳房发育男孩的安慰剂对照试验，以及针对伴进行性性早熟的McCune-Albright综合征女孩的单臂试验。阿那曲唑治疗青春期男孩乳房发育及McCune-Albright综合征女孩性早熟的疗效尚未证实。

5、老年用药

研究0030与0027中约50%患者≥65岁。无论随机分组如何，≥65岁患者的肿瘤缓解率及至疾病进展时间略优于＜65岁患者。研究0004与0005中50%患者≥65岁，≥65岁与年轻患者的缓解率及至进展时间相似。

ATAC研究中45%患者≥65岁。阿那曲唑对比他莫昔芬，在≥65岁患者中疗效（阿那曲唑N=1413，他莫昔芬N=1410，无病生存风险比0.93[95%CI:0.80,1.08]）弱于＜65岁患者（阿那曲唑N=1712，他莫昔芬N=1706，风险比0.79[95%CI:0.67,0.94]）。

年龄不影响阿那曲唑药代动力学。

6、肾功能损伤

仅约10%的阿那曲唑以原形经尿液排泄，因此肾功能损伤不影响总体清除率，肾功能损伤患者无需调整剂量。

7、肝功能损伤

肝硬化受试者体内阿那曲唑血浆浓度处于所有临床试验正常受试者浓度范围内，因此病情稳定的肝硬化患者无需调整剂量。阿那曲唑尚未在重度肝功能损伤患者中开展研究。

阿那曲唑药物相互作用

1、他莫昔芬

在乳腺癌患者中，阿那曲唑与他莫昔芬合用可使阿那曲唑的血浆浓度降低27%。但合用并未影响他莫昔芬或N-去甲基他莫昔芬的药代动力学。中位随访33个月时，在全部患者及激素受体阳性亚组中，阿那曲唑联合他莫昔芬较他莫昔芬单药未显示任何疗效获益，该试验组已终止研究。基于ATAC试验的临床及药代动力学结果，他莫昔芬不应与阿那曲唑联用。

2、雌激素

含雌激素的药物不可与阿那曲唑合用，因其可能减弱本品的药理作用。

3、华法林

在一项纳入16名男性志愿者的研究中，阿那曲唑未改变R型和S型华法林的暴露量（以Cmax、AUC衡量）及抗凝活性（以凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间衡量）。

4、细胞色素P450

基于体内外研究结果，1mg剂量阿那曲唑合用其他药物时，不太可能因抑制细胞色素P450而影响其他药物。

阿那曲唑药物过量

临床试验中，健康男性志愿者单次接受阿那曲唑最高至60mg，绝经后晚期乳腺癌女性每日最高至10mg，均可耐受。目前尚未确定可导致危及生命症状的单次剂量。

本品过量无特异性解毒剂，治疗以对症为主。处理过量时需考虑可能同时服用多种药物。患者意识清醒时可催吐。因阿那曲唑蛋白结合率不高，透析可能有效。应给予常规支持治疗，包括频繁监测生命体征及密切观察。

阿那曲唑药代动力学

吸收

芳香化酶活性的抑制作用主要来自母体药物阿那曲唑。阿那曲唑吸收迅速，空腹条件下给药后2小时内通常可达血浆峰浓度。放射性标记药物研究证实，口服阿那曲唑可被良好吸收入体循环。食物会降低吸收速率，但不影响总吸收程度。餐后30分钟给药时，阿那曲唑平均Cmax下降16%，中位Tmax由2小时延迟至5小时。阿那曲唑在1～20mg剂量范围内药代动力学呈线性，重复给药无改变。在患者与健康志愿者体内药代动力学特征相似。

分布

稳态血浆浓度约为单次给药后的3～4倍，每日1次给药约7天可达稳态。治疗浓度范围内，阿那曲唑的血浆蛋白结合率为40%。

代谢

阿那曲唑经N-脱烷基化、羟基化及葡萄糖醛酸化代谢。已在人血浆和尿液中鉴定出三种代谢产物：三唑、羟基阿那曲唑葡萄糖醛酸结合物、阿那曲唑自身葡萄糖醛酸结合物。阿那曲唑主要循环代谢产物三唑无药理活性。

体外试验中，阿那曲唑对细胞色素P4501A2、2C8/9、3A4催化反应具有抑制作用，其Ki值约为每日1mg剂量下平均稳态Cmax的30倍以上。阿那曲唑对CYP2A6、2D6催化反应无体外抑制作用。健康受试者单次30mg/kg或多次10mg/kg剂量阿那曲唑，对安替比林清除率或尿中代谢产物回收率无影响。

排泄

放射性标记阿那曲唑约85%可在粪便和尿液中回收。

肝脏代谢约占阿那曲唑消除的85%，肾脏排泄约占总清除率的10%。

阿那曲唑平均消除半衰期为50小时。