FDA批准礼来和因赛特的巴瑞替尼(Baricitinib)作为首个且唯一用于成人重度斑秃的全身性药物

2022年6月13日，礼来公司和因赛特公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准巴瑞替尼(Baricitinib)——一种每日一次的口服药片——作为首个针对该疾病的全身性治疗药物，用于患有重度斑秃的成人患者。

该药有4mg、2mg和1mg片剂规格。推荐剂量为巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg，如果治疗反应不充分，可增加至每日一次4mg。对于几乎完全或完全头皮脱发（伴或不伴明显睫毛或眉毛脱落）的患者，可考虑每日一次4mg治疗。一旦在每日一次4mg治疗下达到充分反应，应将剂量减少至每日一次2mg。不建议巴瑞替尼(Baricitinib)与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂、环孢素或其他强效免疫抑制剂联合使用。

耶鲁大学医学院皮肤病学副教授、BRAVE-AA项目首席研究员BrettKing医学博士、哲学博士、美国皮肤病学会研究员表示："斑秃患者、皮肤科医生和其他医疗服务提供者一直期待这一天——FDA批准一种针对这种往往是毁灭性疾病的全身性药物。斑秃会导致不可预测的脱发，可能是斑片状或完全的，并且影响所有年龄和种族的患者。我很高兴患有重度斑秃的成人现在可以服用巴瑞替尼(Baricitinib)，这是一种每日一次的口服药片。临床试验的结果非常显著：服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg的成人中，有五分之一达到了显著的头发生长，头皮覆盖率达到80%或以上；服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg的成人中，有三分之一达到了这一效果。此外，对于基线时有明显眉毛或睫毛脱落的患者，每日一次4mg的巴瑞替尼(Baricitinib)也改善了眉毛和睫毛的覆盖情况。"

此次批准是基于礼来公司开展的BRAVE-AA1和BRAVE-AA2试验。这是迄今完成的最大规模的斑秃3期临床试验项目，旨在评估巴瑞替尼(Baricitinib)在1200名患有重度斑秃（即脱发严重程度工具评分≥50，定义为≥50%的头皮脱发）的成人患者中的疗效和安全性。在36周的研究期间，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg的患者中有17%至22%，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg的患者中有32%至35%达到了80%或以上的头皮毛发覆盖率，而安慰剂组为3%至5%。此外，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg的患者中有11%至13%，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg的患者中有24%至26%达到了90%或以上的毛发覆盖率，而安慰剂组为1%至4%。在BRAVE-AA2研究的多重性控制计划下，巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg在90%毛发覆盖率方面的结果未达到统计学显著性。

在基线时有明显眉毛和睫毛脱落的患者中，每日一次服用4mg巴瑞替尼(Baricitinib)的患者在36周时观察到眉毛和睫毛覆盖情况有所改善。

BRAVE-AA临床项目评估了巴瑞替尼(Baricitinib)的安全性特征。在36周的安慰剂对照期内，因不良事件而停止治疗的患者很少（两项研究平均为2.2%），并且大多数治疗中出现的不良事件严重程度为轻度或中度。最常报告的不良反应（发生率≥1%）包括：上呼吸道感染、头痛、痤疮、高胆固醇水平、与肌肉相关的血液标志物升高、尿路感染、肝酶水平升高、毛囊炎症、疲劳、下呼吸道感染、恶心、生殖器酵母菌感染、红细胞计数低、白细胞计数低、腹痛、带状疱疹和体重增加。美国FDA批准的巴瑞替尼(Baricitinib)说明书包含关于严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件和血栓风险的黑框警告。完整的重要安全信息请参见下文。

美国国家斑秃基金会总裁兼首席执行官NicoleFriedland表示："今天是一个里程碑，FDA首次批准了针对斑秃患者的全身性治疗药物。这些患者每天都面临着重大挑战，包括公众对这种疾病的了解有限、缺乏治疗选择以及社会污名化。巴瑞替尼(Baricitinib)的批准可能为许多患者带来希望，并鼓励他们与医生就治疗进行新的讨论。国家斑秃基金会希望我们的患者群体有更多选择，随着巴瑞替尼(Baricitinib)的获批，斑秃治疗领域正在建立新的治疗期望。"

礼来公司致力于确保患者能够获得急需的药物，并正在与保险公司合作以实现这一目标。通过巴瑞替尼(Baricitinib)Together支持计划，礼来为符合条件的、有商业保险的患者提供储蓄卡，以帮助支付自付费用：如果在其保险提供商的承保范围内，每月低至5美元；如果不在其计划承保范围内，则每月25美元。该储蓄卡可在专科药房获得，并将在未来几天内在巴瑞替尼(Baricitinib).com上下载。

礼来公司高级副总裁、礼来免疫学和礼来美国总裁兼首席客户官PatrikJonsson表示："考虑到此前从未有过FDA批准的斑秃全身性治疗药物，斑秃患者存在巨大的未满足医疗需求。事实上，2017年发表的一项针对1083名斑秃患者的研究显示，近80%的患者对其治疗选择不满意。我们的使命是改善患有使人衰弱的免疫介导疾病的人们的生活。巴瑞替尼(Baricitinib)的批准是一个历史性时刻，我们对其对于重度斑秃成人患者可能意味着什么感到高兴。"

巴瑞替尼(Baricitinib)是由因赛特发现并授权给礼来的一种每日一次的口服JAK抑制剂，可通过全国范围内的专科药房获得。礼来还预计巴瑞替尼(Baricitinib)治疗斑秃的监管决定将于2022年在欧盟和日本做出。

关于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2试验

在这些双盲、安慰剂对照的3期试验中，1200名重度斑秃患者被随机分配接受每日一次的巴瑞替尼(Baricitinib)2mg、巴瑞替尼(Baricitinib)4mg或安慰剂治疗。

主要终点是在第36周时达到脱发严重程度工具评分≤20（即头皮毛发覆盖率≥80%）的患者比例。两项研究中，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg的患者（BRAVE-AA1为22%[40/184]；BRAVE-AA2为17%[27/156]）和服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg的患者（BRAVE-AA1为35%[99/281]；BRAVE-AA2为32%[76/234]）达到80%或以上头皮毛发覆盖率的比例，分别高于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2中安慰剂组患者的5%（10/189）和3%（4/156）（所有与安慰剂的比较，p≤0.001）。

此外，服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg的患者（BRAVE-AA1为13%[23/184]；BRAVE-AA2为11%[17/156]）和服用巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg的患者（BRAVE-AA1为26%[73/281]；BRAVE-AA2为24%[55/234]）达到90%或以上毛发覆盖率的比例，分别高于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2中安慰剂组患者的4%（7/189）和1%（1/156）。

在BRAVE-AA2的多重性控制计划下，巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次2mg在脱发严重程度工具评分10（90%毛发覆盖率）方面的结果未达到统计学显著性。

巴瑞替尼(Baricitinib)的适应症和用途

巴瑞替尼(Baricitinib)适用于治疗患有重度斑秃的成年患者。

使用限制：不建议与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂、环孢素或其他强效免疫抑制剂联合使用。

巴瑞替尼(Baricitinib)适用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子阻滞剂应答不足的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者。

使用限制：不建议与其他JAK抑制剂、生物性改善病情抗风湿药或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

巴瑞替尼(Baricitinib)的重要安全信息

严重感染

使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者有发生可能导致住院或死亡的严重感染的风险。大多数发生这些感染的类风湿关节炎患者同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果出现严重感染，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至感染得到控制。报告的感染包括：

活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。不应将巴瑞替尼(Baricitinib)用于活动性结核病患者。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前及治疗期间，对患者（COVID-19患者除外）进行潜伏性结核病检测。如果检测呈阳性，在使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前应开始针对潜伏性感染的治疗。

侵袭性真菌感染，包括念珠菌病和肺孢子菌病。侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性疾病而非局部性疾病。

由机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。

在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，对于有慢性或复发性感染的患者，应仔细考虑治疗的风险和获益。

在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间和治疗后，密切监测患者是否出现感染体征和症状，包括在治疗前潜伏性结核病感染检测阴性的患者可能出现结核病。

使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见严重感染包括肺炎、带状疱疹和尿路感染。在使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的机会性感染中，包括结核病、多皮区带状疱疹、食管念珠菌病、肺孢子菌病、急性组织胞浆菌病、隐球菌病、巨细胞病毒和BK病毒。一些患者表现为播散性疾病而非局部性疾病，并且通常同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。

避免在有活动性严重感染（包括局部感染）的患者中使用巴瑞替尼(Baricitinib)。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，对于以下患者应考虑治疗的风险和获益：有慢性或复发性感染的患者；已接触过结核病的患者；有严重或机会性感染史的患者；曾居住或旅行于结核病或地方性真菌病流行地区的患者；或存在可能使其易感感染的基础疾病的患者。

对于伴有其他并发感染的COVID-19患者，应考虑使用奥拉米特治疗的风险和获益。

对于有潜伏性或活动性结核病史但无法确认已接受足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性但具有结核病感染危险因素的患者，应在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前考虑抗结核治疗。

在巴瑞替尼(Baricitinib)的临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）的病例。如果患者出现带状疱疹，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至该事件缓解。巴瑞替尼(Baricitinib)对慢性病毒性肝炎再激活的影响尚不清楚。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查。

死亡

在一项针对50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素的类风湿关节炎患者的大型随机上市后安全性研究中，将另一种Janus激酶抑制剂与肿瘤坏死因子阻滞剂进行了比较，结果观察到JAK抑制剂组的全因死亡率（包括心源性猝死）更高。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险。

恶性肿瘤

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在接受另一种JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率更高。目前或既往吸烟的患者风险增加更多。与接受肿瘤坏死因子阻滞剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者中淋巴瘤的发生率更高。与接受肿瘤坏死因子阻滞剂治疗的当前或既往吸烟者相比，接受JAK抑制剂治疗的当前或既往吸烟者中肺癌的发生率更高，且总体恶性肿瘤的风险增加更多。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及目前或既往吸烟的患者。

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中已报告了非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。

主要不良心血管事件

在接受另一种JAK抑制剂治疗的50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到主要不良心血管事件（定义为心血管死亡、心肌梗死和卒中）的发生率更高。目前或既往吸烟的患者风险增加更多。对于发生心肌梗死或卒中的患者，应停用巴瑞替尼(Baricitinib)。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于目前或既往吸烟的患者以及具有其他心血管危险因素的患者。告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的步骤。

血栓

与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中观察到血栓（包括深静脉血栓和肺栓塞）的发生率增加。此外，还有动脉血栓的病例。许多这些不良事件是严重的，有些导致死亡。在50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素并接受另一种JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到血栓的发生率更高。有风险的患者应避免使用巴瑞替尼(Baricitinib)。出现血栓症状的患者应停用巴瑞替尼(Baricitinib)并进行及时评估。

超敏反应

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)的患者中已观察到可能反映药物超敏反应的反应，例如血管性水肿、荨麻疹和皮疹，包括严重反应。如果发生严重的超敏反应，应立即停用巴瑞替尼(Baricitinib)，同时评估反应的可能原因。

胃肠道穿孔

在巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究中已报告胃肠道穿孔事件。监测可能面临胃肠道穿孔风险增加的接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者（例如有憩室炎病史的患者）。对于出现新发腹部症状的患者，应进行及时评估以早期识别胃肠道穿孔。

实验室检查异常

中性粒细胞减少症：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³）的发生率增加相关。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎或斑秃患者：在绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

淋巴细胞减少症：在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中报告了绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³。在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中，淋巴细胞计数低于正常下限与感染相关，而安慰剂组则没有。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎或斑秃患者：在绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

贫血：在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中报告了血红蛋白水平降至<8g/dL。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎或斑秃患者：在血红蛋白<8g/dL的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

肝酶升高：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与肝酶升高的发生率增加相关。在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中观察到丙氨酸氨基转移酶升高≥5倍正常上限和天门冬氨酸氨基转移酶升高≥10倍正常上限的患者。

在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。及时调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果观察到丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高并怀疑药物性肝损伤，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至排除该诊断。

血脂升高：巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与血脂参数（包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇）升高相关。对于类风湿关节炎或斑秃患者，在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)后约12周评估血脂参数。根据高脂血症管理的临床指南对患者进行管理。

不良反应

在类风湿关节炎试验中，使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见不良反应（≥1%）是：上呼吸道感染、恶心、单纯疱疹和带状疱疹。

在斑秃试验中，使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见不良反应（≥1%）是：上呼吸道感染、头痛、痤疮、高脂血症、肌酸磷酸激酶升高、尿路感染、肝酶升高、毛囊炎、疲劳、下呼吸道感染、恶心、生殖器念珠菌感染、贫血、中性粒细胞减少症、腹痛、带状疱疹和体重增加。

妊娠和哺乳

根据动物研究，巴瑞替尼(Baricitinib)在妊娠期间给药可能对胎儿造成伤害。告知妊娠女性和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。考虑为有生育潜力的女性进行妊娠计划和预防。建议女性在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间以及最后一次给药后4天内不要哺乳。

肝和肾功能损害

对于类风湿关节炎或斑秃合并重度肝功能损害或重度肾功能损害（估算肾小球滤过率<30mL/min/1.73m²）的患者，不推荐使用巴瑞替尼(Baricitinib)。

对于COVID-19合并重度肝功能损害的患者，仅在潜在获益大于潜在风险时才应使用巴瑞替尼(Baricitinib)。对于正在接受透析、患有终末期肾病或估算肾小球滤过率<15mL/min/1.73m²的COVID-19患者，不推荐使用巴瑞替尼(Baricitinib)。

关于巴瑞替尼(Baricitinib)

巴瑞替尼(Baricitinib)是一种每日一次的口服JAK抑制剂，由因赛特发现并授权给礼来。它已在美国和超过75个国家被批准用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎的成人患者。2022年5月，巴瑞替尼(Baricitinib)获得FDA批准用于治疗某些需要住院的成年COVID-19患者。巴瑞替尼(Baricitinib)治疗COVID-19的上市授权已在包括日本和瑞士在内的其他六个国家获得批准。美国FDA批准的巴瑞替尼(Baricitinib)标签包含关于严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件和血栓的黑框警告。