非布司他(Febuxosta)的注意事项

非布司他由日本帝人制药研发，是一种高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过阻断尿酸合成关键酶从源头降低血尿酸水平。2009年获FDA批准上市，2018年进入中国，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗，推荐起始剂量20mg/日，最大80mg/日，轻中度肝肾功能不全者无需调整剂量，已成为别嘌醇不耐受患者的优选替代方案。

非布司他适应症

本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，用于成人痛风患者高尿酸血症的长期治疗，适用人群包括：使用最大耐受剂量别嘌醇后疗效不佳者、对别嘌醇不耐受者，以及不适合使用别嘌醇治疗的患者。

使用限制

不推荐本品用于无症状高尿酸血症的治疗。

非布司他用法用量

1、推荐剂量

非布司他常规剂量为每日1次，每次40毫克或80毫克。

推荐起始剂量为每日1次，每次40毫克。连续用药两周后，若患者血尿酸水平仍高于6毫克/分升，则调整剂量为每日1次，每次80毫克。

本品空腹或餐后均可服用，与抗酸药同服亦不受影响。

建议患者同步联用非甾体抗炎药或秋水仙碱进行预防性治疗。

2、肝、肾功能不全患者用药剂量

重度肾功能不全患者，本品最大剂量限定为每日1次，每次40毫克。轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。

轻、中度肝功能不全患者无需调整剂量。

3、血尿酸水平监测

开始本品治疗两周后，即可检测血尿酸，评估是否达到低于6毫克/分升的治疗目标。

4、痛风急性发作的预防方案

开始使用本品后，血尿酸水平发生波动，会促使沉积在组织中的尿酸盐释放入血，进而诱发痛风急性发作。因此，启动本品治疗时，建议联用非甾体抗炎药或秋水仙碱进行预防。预防性用药最长可持续6个月。

用药期间若出现痛风急性发作，无需停用本品，可根据患者情况同步开展对症治疗。

非布司他不良反应

服用本品后，发生率≥1%的不良反应包括肝功能指标异常、恶心、关节痛、皮疹。

非布司他禁忌症

正在使用硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者，禁用本品。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

非布司他注意事项

1、心血管源性死亡风险

一项心血管终点研究显示，对于合并基础心血管疾病的痛风患者，使用本品治疗人群的心血管源性死亡率高于使用别嘌醇的人群。经裁定，心源性猝死为最主要死因：本品组发生率为2.7%（3098例患者中83例），别嘌醇组为1.8%（3092例患者中56例）。两组在非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需紧急冠脉血运重建的不稳定型心绞痛发生率方面无明显差异。

鉴于心血管死亡风险升高，本品仅可用于使用最大剂量别嘌醇疗效不佳、对别嘌醇不耐受或不宜使用别嘌醇的患者。

医师在开具处方或决定患者继续用药时，需综合评估本品的获益与风险。有心血管疾病病史的患者，可考虑联用小剂量阿司匹林进行预防。用药期间需监测患者是否出现心血管不良事件，并告知患者严重心血管事件的相关症状及应急处置方式。

2、痛风急性发作

启动本品治疗后，痛风急性发作的情况较为常见。原因在于血尿酸水平下降，促使组织内沉积的尿酸盐游离。

为预防用药初期痛风发作，建议在开始服用本品时，同步联用非甾体抗炎药或秋水仙碱。

3、肝脏相关不良反应

已有使用本品后发生致死及非致死性肝功能衰竭的病例报告。随机对照研究数据显示，两组患者转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率分别为：本品组天门冬氨酸氨基转移酶升高2%、丙氨酸氨基转移酶升高3%；别嘌醇组天门冬氨酸氨基转移酶升高2%、丙氨酸氨基转移酶升高2%。研究未发现转氨酶升高与用药剂量存在相关性。

用药前需完善肝功能基线检查，检测项目包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶及总胆红素。

若患者出现乏力、食欲减退、右上腹不适、尿色加深、黄疸等疑似肝损伤症状，需立即复查肝功能。若检查提示丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶超过正常上限3倍，应暂停用药，并排查病因。若确诊药物性肝损伤且无法找到其他诱因，需永久停药。

若患者丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶超过正常上限3倍，同时总胆红素超过正常上限2倍，且排除其他病因，提示存在严重药物性肝损伤风险，需永久停用本品。对于转氨酶或胆红素轻度升高、且可明确其他诱因的患者，可在严密监测下继续用药。

4、严重皮肤反应

药品上市后，已有服用本品患者出现严重皮肤及过敏反应的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）。一旦疑似出现严重皮肤反应，需立即停药。

多数出现上述反应的患者，既往使用别嘌醇时也曾发生类似皮肤不良反应。针对此类人群使用本品时，需全程严密监测。

非布司他特殊人群用药

1、妊娠期

目前妊娠期女性使用本品的临床数据有限，尚无法明确用药对胎儿发育造成不良影响的风险。

在大鼠、家兔器官形成期开展的胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予非布司他，母体药物暴露量分别达到人体最大推荐剂量的40倍、51倍时，未观察到胎儿发育异常。在大鼠围产期发育试验中，从器官形成期至哺乳期给药，母体药物暴露量约为人体最大推荐剂量的11倍，同样未发现胎儿发育损害。

2、哺乳期

目前尚无本品在人乳汁中的分布数据，也无其对母乳喂养婴儿、乳汁分泌造成影响的相关研究。动物试验证实，非布司他可分泌至大鼠乳汁中。

临床使用时，需综合评估母乳喂养对婴幼儿的发育与健康获益、母亲使用本品的临床需求，以及药物、母体基础疾病可能对哺乳婴儿造成的潜在不良影响。

3、儿童用药

本品用于儿科患者的安全性与有效性尚未确立。

4、老年用药

老年患者无需调整剂量。

5、肾功能损伤患者

轻、中度肾功能损伤患者（肌酐清除率30~89mL/min）无需调整剂量。

重度肾功能损伤患者（肌酐清除率15~29mL/min），本品每日最大剂量限定为40毫克。

6、肝功能损伤患者

轻、中度肝功能损伤患者（肝功能分级Child-PughA级、B级）无需调整剂量。

目前尚未针对重度肝功能损伤患者（Child-PughC级）开展相关研究，此类人群使用本品时需格外谨慎。

7、继发性高尿酸血症

暂无本品用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受者）的相关研究。对于尿酸生成显著增多的患者（如恶性肿瘤及抗肿瘤治疗患者、莱施-奈恩综合征患者），不推荐使用本品。极少数情况下，尿液中黄嘌呤浓度会异常升高，进而在尿路形成沉积物。

非布司他药物相互作用

1、黄嘌呤氧化酶底物类药物

本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。健康受试者开展的药物相互作用研究显示，非布司他可改变茶碱（黄嘌呤氧化酶底物）在人体内的代谢过程。因此，本品与茶碱合用时需谨慎。

硫唑嘌呤同样经黄嘌呤氧化酶代谢，二者联用的相互作用研究表明，联用后人体内6-巯基嘌呤暴露量升高，可能引发毒性反应。目前尚未开展本品与其他黄嘌呤氧化酶代谢药物（如巯嘌呤）的相互作用研究。正在使用硫唑嘌呤或巯嘌呤的患者禁用本品。

2、细胞毒性化疗药物

目前尚未开展本品与细胞毒性化疗药物的相互作用研究，暂无本品联合化疗药物使用的安全性相关数据。

3、体内药物相互作用研究

基于健康受试者的药物相互作用试验证实，本品与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明联用，不会产生具有临床意义的相互作用，因此本品可与上述药物同时使用。

非布司他药物过量

健康受试者连续7天每日服用本品最高300毫克，未出现剂量限制性毒性反应。

临床试验中尚未收到本品用药过量的相关报告。

若发生药物过量，需及时给予对症治疗与支持性护理。

非布司他药代动力学

健康受试者单次及多次服用非布司他，给药剂量范围为10毫克（最低推荐剂量的0.25倍）至120毫克（最大推荐剂量的1.5倍），药物血药峰浓度（Cmax）与曲线下面积（AUC）随剂量增加呈剂量成正比变化。治疗剂量每24小时给药一次时，药物不会在体内蓄积。非布司他平均表观终末消除半衰期约为5~8小时。群体药代动力学分析结果显示，高尿酸血症及痛风患者的非布司他药代动力学参数与健康受试者基本一致。

吸收

经口服给予放射性标记的非布司他，根据尿液中总放射性回收率计算，药物口服吸收率至少为49%。服药后1~1.5小时血药浓度达到峰值。每日分别口服40毫克、80毫克，多次给药达稳态后，血药峰浓度均值依次为\(1.6\pm0.6\)微克/毫升（样本量=30）、\(2.6\pm1.7\)微克/毫升（样本量=227）。目前尚未开展非布司他片剂绝对生物利用度相关研究。

每日多次口服80毫克，同时进食高脂餐，药物血药峰浓度下降49%，曲线下面积下降18%。但血尿酸降幅未出现具有临床意义的改变（进食状态下降58%，空腹状态下降51%），因此本品服用无需考虑进食影响。

单次口服80毫克本品，并联用含氢氧化镁、氢氧化铝的抗酸药，非布司他吸收延迟约1小时，血药峰浓度降低31%，总曲线下面积下降15%。由于药物疗效与曲线下面积而非血药峰浓度相关，该幅度的曲线下面积改变不具备临床意义，因此本品可与抗酸药同服。

分布

非布司他平均表观稳态分布容积（Vss/F）约为50升，变异系数约40%。本品血浆蛋白结合率约99.2%，主要与白蛋白结合；在40毫克、80毫克给药所达到的血药浓度范围内，蛋白结合率保持稳定。

代谢

非布司他在体内经两条途径广泛代谢：一是通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）发生结合反应，涉及的亚型包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、UGT2B7；二是经细胞色素P450（CYP）酶及非P450酶氧化代谢，主要CYP亚型为CYP1A2、2C8、2C9。目前各代谢酶亚型对非布司他代谢的贡献占比尚不明确。

药物异丁基侧链发生氧化，生成四种具有药理活性的羟基代谢产物，但其在人体血浆中的含量远低于原型药物。

体内主要代谢产物包括：非布司他酰基葡萄糖醛酸结合物（约占给药剂量的35%）、氧化代谢产物67M-1（约占10%）、67M-2（约占11%），以及由67M-1进一步代谢生成的次级产物67M-4（约占14%），上述代谢产物主要经尿液和粪便排出。

排泄

非布司他经肝脏和肾脏双通道排泄。口服¹⁴C标记的非布司他80毫克后，约49%的给药剂量经尿液排出，其中原型药物占3%、药物酰基葡萄糖醛酸结合物占30%、已知氧化代谢产物及其结合物占13%、其他未知代谢产物占3%。

另有约45%的给药剂量经粪便排出，其中原型药物占12%、药物酰基葡萄糖醛酸结合物占1%、已知氧化代谢产物及其结合物占25%、其他未知代谢产物占7%。

非布司他平均表观终末消除半衰期约为5~8小时。