替西木单抗(Imjudo)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

替西木单抗(Imjudo)是一种人源化IgG2单克隆抗体，属于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂。

替西木单抗(Imjudo)的适应症

1、肝细胞癌

替西木单抗与度伐利尤单抗联合使用，用于治疗患有不可切除肝细胞癌（uHCC）的成人。FDA已授予该药与度伐利尤单抗联合治疗此癌症的孤儿药资格。

2、非小细胞肺癌

与度伐利尤单抗和铂类化疗联合使用，用于治疗患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且无致敏性表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因组肿瘤畸变的成人。

替西木单抗(Imjudo)的用法用量

1、治疗前筛查

对有生育潜力的女性在使用替西木单抗治疗前进行妊娠试验。

在使用替西木单抗治疗前评估基线肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。

2、患者监测

在替西木单抗治疗期间监测潜在的免疫介导不良反应的体征和症状。在每次服用替西木单抗前评估肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。

在替西木单抗治疗期间监测输液相关反应的体征和症状。

在替西木单抗治疗期间监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状。

当替西木单抗与度伐利尤单抗联合顺铂类化疗使用时，在每次输注替西木单抗前监测体重。

3、配药和给药注意事项

替西木单抗与度伐利尤单抗和/或铂类化疗方案联合给药。关于与替西木单抗联合使用的药物的剂量、给药、安全性及其他重要信息，请查阅该药的完整处方信息。

根据安全用药实践研究所（ISMP），替西木单抗是一种高风险药物，在使用错误时具有导致患者严重伤害的高度风险。

4、给药

可供使用的剂型为单剂量西林瓶中的注射液浓缩液，规格为25毫克/1.25毫升（20毫克/毫升）或300毫克/15毫升（20毫克/毫升）。该药物在稀释后通过静脉输注给药。

5、稀释

稀释前，目视检查注射液是否有颗粒物和变色；如果溶液混浊、变色或有可见颗粒，则丢弃西林瓶。请勿摇晃西林瓶。

从西林瓶中抽取所需体积，转移到含有0.9%氯化钠或5%葡萄糖的静脉输液袋中。通过轻轻倒置混合稀释溶液；请勿摇晃。稀释溶液的最大最终浓度不应超过10毫克/毫升。丢弃部分使用或空的替西木单抗西林瓶。

稀释后的溶液应一旦制备好立即给药；替西木单抗不含防腐剂。请勿摇晃或冷冻稀释溶液。

6、输注速度

在60分钟内通过含有无菌、低蛋白结合0.2或0.22微米过滤器的静脉输液管静脉输注替西木单抗。

每种药物使用单独的输液袋和过滤器。请勿通过同一输液管共同给予其他药物。

当替西木单抗与度伐利尤单抗联合使用时，在60分钟内输注替西木单抗，输注完成后观察患者60分钟，然后在同一天给药时间内作为单独输注在60分钟内输注度伐利尤单抗。

当替西木单抗与度伐利尤单抗联合铂类化疗/培美曲塞使用时，在给药当天先输注替西木单抗，然后是度伐利尤单抗，最后是铂类化疗/培美曲塞。

在第1周期中，首先在60分钟内输注替西木单抗；然后在替西木单抗输注完成后1-2小时，在60分钟内输注度伐利尤单抗；并在度伐利尤单抗输注完成后1-2小时，输注铂类化疗。

对于后续周期，如果第1周期未发生输注反应，度伐利尤单抗可在替西木单抗输注后立即输注，并且度伐利尤单抗输注结束与化疗开始之间的时间可缩短至30分钟。

7、剂量

肝细胞癌

体重<30公斤：在第1周期第1天，单次静脉输注替西木单抗4毫克/公斤，随后静脉输注度伐利尤单抗20毫克/公斤，然后每4周单独静脉输注度伐利尤单抗20毫克/公斤，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

体重≥30公斤：在第1周期第1天，单次静脉输注替西木单抗300毫克，随后静脉输注度伐利尤单抗1500毫克，然后每4周单独静脉输注度伐利尤单抗1500毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

非小细胞肺癌

肿瘤组织学：非鳞状

患者体重<30公斤：替西木单抗剂量为1毫克/公斤；度伐利尤单抗剂量为20毫克/公斤；铂类化疗方案为卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，或者卡铂或顺铂和培美曲塞。

患者体重≥30公斤：替西木单抗剂量为75毫克；度伐利尤单抗剂量为1500毫克；铂类化疗方案为卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，或者卡铂或顺铂和培美曲塞。

肿瘤组织学：鳞状

患者体重<30公斤：替西木单抗剂量为1毫克/公斤；度伐利尤单抗剂量为20毫克/公斤；铂类化疗方案为卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，或者卡铂或顺铂和吉西他滨。

患者体重≥30公斤：替西木单抗剂量为75毫克；度伐利尤单抗剂量为1500毫克；铂类化疗方案为卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，或者卡铂或顺铂和吉西他滨。

剂量间隔从第5周期开始从每3周改为每4周。

静脉输注超过60分钟。

如果患者接受少于4个周期的铂类化疗，则在铂类化疗阶段后，每4周一次，与度伐利尤单抗联合，给予剩余的替西木单抗周期（最多共5个周期）。

继续使用度伐利尤单抗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

在接受培美曲塞和卡铂/顺铂治疗的非鳞状疾病患者中，可从第12周起给予可选培美曲塞治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

8、毒性治疗调整

免疫介导的不良反应

不建议减少剂量。通常情况下，对于重度（3级）免疫介导的不良反应，应暂停治疗方案并给予全身性皮质类固醇治疗。

全身性皮质类固醇治疗包括每日泼尼松1-2毫克/公斤或等效剂量，直至改善至1级或更低。改善至1级或更低后，开始皮质类固醇减量，并在≥1个月内持续减量。如果免疫介导的不良反应使用皮质类固醇治疗无法控制，可考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

对于危及生命（4级）的免疫介导不良反应、需要全身免疫抑制治疗的复发性重度（3级）免疫介导反应，或在开始皮质类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至每日泼尼松≤10毫克（或等效剂量），应永久停止治疗方案。

对于皮质类固醇减量后完全或部分缓解（0至1级）的患者，可恢复治疗。如果在开始皮质类固醇治疗后12周内未达到完全或部分缓解，或在开始皮质类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至每日泼尼松≤10毫克（或等效剂量），则永久停药。

内分泌病包括1型糖尿病、垂体炎、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和肾上腺功能不全。

9、针对不良反应的推荐治疗调整

免疫介导的不良反应-结肠炎

2级：暂停给药。

3级或4级：永久停药。

免疫介导的不良反应-内分泌病

3级或4级：根据严重程度暂停给药直至临床稳定或永久停药。

免疫介导的不良反应-剥脱性皮肤病症

疑似Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）：暂停给药。

确诊SJS、TEN或DRESS：永久停药。

免疫介导的不良反应-无肝脏肿瘤累及的肝炎

ALT或AST升高至>3倍且高达8倍正常值上限（ULN），或总胆红素升高至>1.5倍且高达3倍ULN：暂停给药。

ALT或AST升高至>8倍ULN或总胆红素升高至>3倍ULN：永久停药。

免疫介导的不良反应-有肝脏肿瘤累及的肝炎

基线时AST和ALT≤ULN：根据无肝脏累及的肝炎建议暂停或永久停用度伐利尤单抗。

基线时AST或ALT>1倍且高达3倍ULN，并升高至>5倍且高达10倍ULN，或基线时AST或ALT>3倍且高达5倍ULN，并升高至>8倍且高达10倍ULN：暂停给药。

ALT或AST升高至>10倍ULN或总胆红素升高至>3倍ULN：永久停药。

免疫介导的不良反应-肠穿孔

任何级别：永久停药。

免疫介导的不良反应-心肌炎

2级、3级或4级：永久停药。

免疫介导的不良反应-伴肾功能不全的肾炎

血肌酐升高2级或3级：暂停给药。

血肌酐升高4级：永久停药。

免疫介导的不良反应-神经毒性

2级：暂停给药。

3级或4级：永久停药。

免疫介导的不良反应-肺炎

2级：暂停给药。

3级或4级：永久停药。

其他不良反应-输液相关反应

1级或2级：中断输注或减慢输注速度。

3级或4级：永久停药。

10、特殊人群

肝功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

老年用药

目前尚无具体的剂量建议。

替西木单抗(Imjudo)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

替西木单抗(Imjudo)的注意事项

1、严重和致命的免疫介导不良反应

替西木单抗具有诱导免疫介导不良反应的潜力。

严重或致命的免疫介导不良反应可能发生在任何器官系统或组织。可能在使用替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗开始后的任何时间发生；此类反应通常在治疗期间表现，但也可能在治疗停止后表现。

早期识别和处理免疫介导的不良反应对于确保治疗安全至关重要。监测可能作为潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。在基线和每次给药前评估临床化学指标，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。及时对免疫介导的不良反应进行医疗处理，并酌情转诊进行专科咨询。

根据严重程度暂停或永久停用替西木单抗和度伐利尤单抗，如果需要中断或停止治疗，应给予全身性皮质类固醇治疗（泼尼松1至2毫克/公斤/日或等效剂量），直至改善至1级或更低。改善至1级或更低后，开始皮质类固醇减量，并在≥1个月内持续减量。如果免疫介导的不良反应使用皮质类固醇治疗无法控制，可考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

免疫介导的肺炎：在接受替西木单抗联合度伐利尤单抗和/或铂类化疗的患者中，已报告发生免疫介导的肺炎（包括3级和致死事件）。所有患者均接受了全身性皮质类固醇治疗免疫介导的肺炎；一些患者需要其他免疫抑制剂。虽然大多数病例的肺炎已缓解，但导致了一些患者停止治疗。

免疫介导的结肠炎：替西木单抗联合度伐利尤单抗可能引起免疫介导的结肠炎（包括3级事件），常伴有腹泻。在临床研究中，所有患者均接受全身性皮质类固醇治疗结肠炎，大多数患者需要高剂量皮质类固醇（每日至少40毫克泼尼松或等效剂量）；一些患者还接受了其他免疫抑制剂。虽然大多数患者的事件已缓解，但导致了一些患者永久停药。

在皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者中，已报告巨细胞病毒感染/再激活。对于皮质类固醇难治性结肠炎，应考虑重复感染性检查以排除其他病因。在其他替西木单抗联合度伐利尤单抗的研究中观察到了肠穿孔。

免疫介导的肝炎：使用替西木单抗联合度伐利尤单抗已发生免疫介导的肝炎（包括3级和4级及致死事件）。在临床研究中，所有患者均使用全身性皮质类固醇治疗免疫介导的肝炎，所有患者都需要高剂量皮质类固醇治疗（每日至少40毫克泼尼松或等效剂量）；一些患者需要其他免疫抑制剂。不到一半患者的肝炎得到缓解，但导致了一些患者永久停药。

免疫介导的肾上腺功能不全：使用替西木单抗联合度伐利尤单抗已报告原发性或继发性肾上腺功能不全，包括3级事件。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，根据临床指征启动对症治疗，包括激素替代。在临床研究中，所有患者都需要全身性皮质类固醇。一些患者的事件已缓解。

免疫介导的垂体炎：替西木单抗联合度伐利尤单抗可能引起免疫介导的垂体炎（包括3级事件）。垂体炎可能表现为与占位效应相关的急性症状（例如头痛、畏光或视野缺损）。垂体炎可能导致垂体功能减退。根据临床指征启动对症治疗，包括激素替代。在临床研究中，大多数患有免疫介导垂体炎和垂体功能减退的患者需要全身性皮质类固醇，一些患者还需要内分泌治疗。这些事件在一些患者中已缓解。

甲状腺疾病：替西木单抗联合度伐利尤单抗可能引起免疫介导的甲状腺疾病，包括甲状腺炎（可伴有或不伴有内分泌病）、甲状腺功能亢进症（包括3级事件）和甲状腺功能减退症（可能在甲亢之后出现）。根据临床指征为甲状腺功能减退症启动激素替代治疗，或为甲状腺功能亢进症实施药物治疗。在临床试验中，一些患有甲亢、甲减或甲状腺炎的患者需要全身性皮质类固醇；所有或大多数患者需要其他治疗（例如激素替代疗法、甲巯咪唑、卡比马唑、丙硫氧嘧啶、高氯酸盐、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂）。大多数患者的甲亢已缓解，而部分患者的甲减和甲状腺炎已缓解。

1型糖尿病：1型糖尿病可表现为糖尿病酮症酸中毒。监测患者的高血糖和其他糖尿病体征和症状。根据临床指征启动胰岛素治疗。

免疫介导的伴肾功能不全的肾炎：使用替西木单抗联合度伐利尤单抗已报告免疫介导的伴肾功能不全的肾炎（包括3级事件）。所有患者都需要全身性皮质类固醇。在一些患者中，事件已缓解；免疫介导的肾炎导致了一些患者永久停药。

免疫介导的皮肤反应：替西木单抗联合度伐利尤单抗可能引起免疫介导的皮疹或皮炎，包括3级和4级事件。使用免疫检查点抑制剂已发生剥脱性皮炎，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻至中度非剥脱性皮疹。在临床研究中，所有患者均接受全身性皮质类固醇治疗免疫介导的皮疹或皮炎；很少需要其他免疫抑制剂。大多数患者的皮肤事件已缓解，尽管有些情况下需要永久停药。

免疫介导的胰腺炎：替西木单抗联合度伐利尤单抗可能引起免疫介导的胰腺炎，包括3级或4级事件。在临床研究中，所有患者都需要使用全身性皮质类固醇进行治疗（大多数患者需要高剂量皮质类固醇治疗）；大多数患者的胰腺炎已缓解。

2、输液相关反应

使用替西木单抗联合度伐利尤单抗已报告严重或危及生命的输液相关反应。

监测输液相关反应的体征和症状。根据严重程度中断、减慢输注速度或永久停用替西木单抗和度伐利尤单抗；具体建议请参阅表3。对于1级或2级输液相关反应，可考虑在后续剂量前给予预用药。

3、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果和替西木单抗的作用机制，该药物在对孕妇给药时可对胎儿造成伤害。动物研究发现CTLA-4阻断与较高的妊娠丢失发生率相关。

告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在替西木单抗治疗期间和最后一次给药后3个月内使用有效的避孕措施。

4、免疫原性

替西木单抗治疗具有免疫原性潜力，抗替西木单抗抗体对替西木单抗的药代动力学或安全性未产生具有临床意义的影响；然而，抗药物抗体和中和抗体对该药物疗效的影响尚不清楚。

替西木单抗(Imjudo)的特殊人群

1、妊娠期

尚无关于孕妇使用替西木单抗的数据。然而，根据动物研究结果及其作用机制，替西木单抗在对孕妇给药时可对胎儿造成伤害。在妊娠小鼠模型中，CTLA-4阻断与发育中胎儿免疫介导排斥反应和胎儿死亡的风险增加相关。

已知人IgG2可穿过胎盘屏障；因此，替西木单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

未知替西木单抗是否分布至人乳中；该药物对母乳喂养婴儿或对乳汁分泌的影响也未知。已知人乳中存在母体IgG。母乳喂养儿童局部胃肠道暴露和全身有限暴露于替西木单抗的影响未知。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在替西木单抗治疗期间，以及最后一次给药后3个月内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

替西木单抗在对孕妇给药时可对胎儿造成伤害。在启动替西木单抗治疗前，对有生育潜力的女性进行妊娠试验。

建议有生育潜力的女性在替西木单抗治疗期间和最后一次给药后3个月内使用有效的避孕措施。

4、儿童用药

替西木单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

在针对接受替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗的不可切除肝细胞癌或转移性非小细胞肺癌患者的临床研究中，与年轻成人相比，在≥65岁的患者中未观察到替西木单抗安全性或有效性的总体差异。

6、肝功能损害

在轻度至中度肝功能损害（胆红素<3倍ULN和任何AST）患者中未观察到具有临床意义的药代动力学差异。重度肝功能损害（胆红素>3倍ULN和任何AST）对药代动力学的影响尚不清楚。

7、肾功能损害

在轻度至中度肾功能损害（Clcr30-89毫升/分钟）患者中未观察到具有临床意义的药代动力学差异。重度肾功能损害（Clcr15-29毫升/分钟）对药代动力学的影响尚不清楚。

替西木单抗(Imjudo)的不良反应

不可切除肝细胞癌患者最常见的不良反应（≥20%）：皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、腹痛。不可切除肝细胞癌患者最常见的实验室异常（≥40%）：AST升高、ALT升高、血红蛋白降低、钠降低、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞降低。

转移性非小细胞肺癌患者最常见的不良反应（≥20%）：恶心、疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、皮疹、腹泻。

替西木单抗(Imjudo)的药物相互作用

生产商在处方信息中未提供关于替西木单抗药物相互作用的信息。

替西木单抗(Imjudo)的作用机制

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是在T细胞上表达的受体；它是T细胞活性的负调节因子。

阻断CTLA-4可增强T细胞活化，从而恢复免疫控制。在协同小鼠肿瘤模型中，阻断CTLA-4活性导致肿瘤生长减少和肿瘤中T细胞增殖增加。

替西木单抗是一种选择性人IgG2单克隆抗体，针对CTLA-4，通过重组DNA技术在NS0细胞悬浮培养中产生。

替西木单抗与CTLA-4结合并阻断与其配体CD80和CD86的相互作用，从而解除CTLA-4介导的对T细胞活化的抑制。

替西木单抗(Imjudo)的药代动力学

1、吸收

在实体瘤患者中，每4周一次给予替西木单抗1-10毫克/公斤（批准推荐剂量的1至10倍）后，大约在12周时达到稳态。

2、分布

未知是否分布至人乳中。

3、消除

半衰期

肝细胞癌患者单次给药后约16.9天。

在其他实体瘤患者中给予1-10毫克/公斤（批准推荐剂量的1至10倍）剂量后，稳态期间约18.2天。

替西木单抗(Imjudo)特殊人群药代动力学

药代动力学不受体重（34-149公斤）、年龄（18-87岁）、性别、种族（白人、黑人、亚洲人、夏威夷原住民、太平洋岛民或美洲印第安人）、血清白蛋白水平（0.3-396克/升）、乳酸脱氢酶水平（12-5570单位/升）、可溶性程序性死亡配体1（67-349皮克/毫升）或肿瘤类型（肝细胞癌、非小细胞肺癌）的影响。

替西木单抗(Imjudo)储存

单剂量西林瓶：在2°C-°C下冷藏于原包装箱中以避光保存。请勿冷冻。请勿摇晃。

稀释后的输注溶液（如果未在制备后立即给药且需要储存）：从制备到开始给药的总时间不应超过24小时，前提是储存在2-8ºC的冰箱中或在≤30°C的室温下。请勿冷冻或摇晃稀释后的输注溶液。

温馨提示

1、告知患者可能发生需要皮质类固醇治疗以及中断或停止治疗的免疫介导不良反应。

2、建议患者立即联系其临床医生，如果出现肺炎的体征或症状，例如任何新的或恶化的咳嗽、胸痛或气短。

3、建议患者立即联系其临床医生，如果出现结肠炎的体征或症状，例如腹泻、便血或粘液，或严重腹痛。

4、建议患者立即联系其临床医生，如果出现肝炎的体征或症状，例如黄疸、严重恶心或呕吐、右侧腹痛、嗜睡或容易瘀伤或出血。