苯达莫司汀(Bendamustine)的说明书

苯达莫司汀(Bendamustine)是一种抗肿瘤药，属于氮芥衍生物烷化剂和嘌呤类似物，具有细胞毒作用，其作用机制可能与干扰DNA复制和RNA转录有关。

药物名称

通用名称：苯达莫司汀、Bendamustine

商品名称：Belrapzo、Bendeka、Treanda

剂型与规格

注射用浓缩液，25mg/mL；注射用粉末，25mg、100mg。

作用机制

作用机制尚未最终确定，但可能干扰DNA复制和RNA转录，最终导致核酸功能破坏。

细胞毒性活性也可能源于诱导p53依赖性基因激活凋亡以及抑制多个有丝分裂检查点。因此，进入细胞周期M期的DNA损伤细胞可能经历有丝分裂灾难，一种过早的坏死性细胞死亡形式。

对静止期和分裂期细胞均有活性。

苯达莫司汀(Bendamustine)与其他烷化剂或氟达拉滨之间的交叉耐药似乎不完全。

主要成分

活性成分：盐酸苯达莫司汀(Bendamustine)。

适应症

慢性淋巴细胞白血病

用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）（被FDA指定为用于该用途的孤儿药）。

非霍奇金淋巴瘤

用于治疗利妥昔单抗难治性、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

推荐剂量

慢性淋巴细胞白血病

100mg/m²，每个28天周期的第1天和第2天给药，最多6个周期。

非霍奇金淋巴瘤（利妥昔单抗难治性、惰性B细胞NHL）

120mg/m²，每个21天周期的第1天和第2天给药，最多8个周期。

推荐文章：苯达莫司汀(Bendamustine)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）CLL毒性反应的剂量调整

如果发生毒性反应，将下一治疗周期的开始延迟至血细胞计数恢复至推荐值（中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³）且非血液学毒性改善至1级或更好。

如果发生4级血液学毒性，中断治疗。当血细胞计数改善时（中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³），由临床医生酌情恢复治疗。对于3级或4级血液学毒性，将剂量降至每个治疗周期第1天和第2天50mg/m²。如果3级或4级毒性复发，进一步将剂量降至每个周期第1天和第2天25mg/m²。可考虑在后续周期中重新递增剂量。

如果发生临床上重要的2级或以上非血液学毒性，中断治疗；当毒性改善至1级或更好时，由临床医生酌情恢复治疗。如果非血液学毒性为3级或4级，将后续剂量降至每个治疗周期第1天和第2天50mg/m²。可考虑在后续周期中重新递增剂量。

（2）利妥昔单抗难治性、惰性B细胞NHL毒性反应的剂量调整

如果发生毒性反应，将下一治疗周期的开始延迟至血细胞计数恢复至推荐值（中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³）且非血液学毒性改善至1级或更好。

如果发生4级血液学毒性，中断治疗。当血细胞计数改善时（中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³），由临床医生酌情恢复治疗；将剂量降至每个治疗周期第1天和第2天90mg/m²。如果4级毒性复发，进一步将剂量降至每个周期第1天和第2天60mg/m²。

如果发生临床上重要的2级或以上非血液学毒性，中断治疗；当毒性改善至1级或更好时，由临床医生酌情恢复治疗。如果非血液学毒性为3级或4级，将后续剂量降至每个治疗周期第1天和第2天90mg/m²。如果3级或4级毒性复发，进一步将剂量降至每个周期第1天和第2天60mg/m²。

（3）既往未经治疗的晚期惰性NHL或既往未经治疗的晚期套细胞淋巴瘤

90mg/m²已在28天周期的第1天和第2天给药，最多8个周期，与利妥昔单抗联合使用（375mg/m²静脉给药，第1天）。

复发或难治性惰性NHL或复发或难治性套细胞淋巴瘤

90mg/m²已在28天周期的第2天和第3天给药，共4–6个周期，与利妥昔单抗联合使用（375mg/m²静脉给药，第1天）。在第一个苯达莫司汀(Bendamustine)-利妥昔单抗治疗周期前一周已给予额外剂量的利妥昔单抗，并在最后一个苯达莫司汀(Bendamustine)-利妥昔单抗治疗周期后28天重复给药。

2、特殊人群剂量调整

（1）肝功能损害

避免用于血清AST或ALT浓度为正常值上限（ULN）2.5–10倍且总血清胆红素浓度为ULN1.5–3倍的患者，或总胆红素浓度>ULN3倍的患者。

（2）肾功能损害

避免用于严重肾功能损害患者。

（3）老年患者

无特殊剂量。

日常用药注意事项

对于既往发生过1级或2级输注反应的患者，为尽量减少输注相关反应的风险，可考虑在后续治疗周期中预先给予抗组胺药、退热药和皮质类固醇。

为尽量减少肿瘤溶解综合征的风险，治疗期间应采取适当措施（如充分水化）。

给药方式

1、静脉给药

通过静脉输注给药。

谨慎操作；使用防护设备（如手套、安全眼镜）以尽量减少暴露风险。如果发生皮肤或黏膜接触，立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，并用水冲洗黏膜。如果接触未稀释的Belrapzo，应按照处理细胞毒性药物的常规程序脱去并丢弃手套。

避免外渗。给药前确保良好的静脉通路；给药期间和给药后监测输注部位是否出现红斑、肿胀、疼痛、感染和坏死。

2、稀释

剂型为注射用（Bendeka、Belrapzo）和冻干粉（Treanda）。

冻干粉必须复溶，然后稀释以制备最终输注溶液。注射用浓缩液在静脉给药前必须稀释。

（1）注射用浓缩液（Belrapzo）的稀释

注射用浓缩液一瓶可最多抽取6次剂量。

注射用浓缩液（Belrapzo）通常为不含防腐剂的单剂量瓶，未使用部分应丢弃。

注射用浓缩液冷藏时可能部分冻结。稀释前将药瓶放置至室温。如果溶液达到室温后可见颗粒物，请勿使用。

从药瓶（含25mg/mL）中抽取适当剂量的注射用浓缩液，立即在含500mL0.9%氯化钠或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠的输注袋中进一步稀释至最终浓度0.2–0.7mg/mL。

稀释后的溶液冷藏储存时，给药必须在稀释后24小时内完成；在正常室内光照条件下室温储存时，必须在3小时内完成。

（2）注射用浓缩液（Bendeka）的稀释

注射用浓缩液（Bendeka）是含防腐剂的多剂量抑菌制剂，一瓶可最多抽取6次剂量。

稀释后的输注溶液不含防腐剂，最好现配现用。丢弃稀释后输注溶液的任何未使用部分。

注射用浓缩液冷藏时可能部分冻结。稀释前将药瓶放置至室温。如果溶液达到室温后可见颗粒物，请勿使用。

从药瓶（含25mg/mL）中抽取适当剂量的注射用浓缩液，立即在含50mL0.9%氯化钠、2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠或5%葡萄糖注射液的输注袋中进一步稀释至最终浓度1.85–5.6mg/mL。

稀释后的溶液（在0.9%氯化钠或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液中）冷藏储存时，给药必须在稀释后24小时内完成；在正常室内光照条件下室温储存时，必须在6小时内完成。

稀释后的溶液（在5%葡萄糖注射液中）冷藏储存时，给药必须在稀释后24小时内完成；在正常室内光照条件下室温储存时，必须在3小时内完成。

（3）注射用冻干粉（Treanda）的复溶和稀释

用5或20mL无菌注射用水复溶含25或100mg盐酸苯达莫司汀(Bendamustine)粉末的药瓶，分别得到含5mg/mL的溶液。

充分振摇以确保完全溶解；冻干粉应在5分钟内溶解。静脉给药前必须进一步稀释。

复溶后的溶液不含防腐剂；溶液最好在使用前立即配制。丢弃任何未使用部分。

复溶后30分钟内，从药瓶中抽取适当体积的复溶溶液，立即在500mL0.9%氯化钠注射液或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液中进一步稀释至最终浓度0.2–0.6mg/mL。充分混合。

稀释后的溶液冷藏储存时，给药必须在稀释后24小时内完成；在正常室内光照条件下室温储存时，必须在3小时内完成。

3、给药速度

在CLL患者中，通过静脉输注30分钟（Treanda、Belrapzo）或10分钟（Bendeka）给药。

在利妥昔单抗难治性、惰性B细胞NHL患者中，通过静脉输注60分钟（Treanda、Belrapzo）或10分钟（Bendeka）给药。

在未经治疗或复发/难治性惰性NHL或未经治疗或复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中，苯达莫司汀(Bendamustine)已通过静脉输注30–60分钟给药。

不良反应

常见不良反应

中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、白细胞减少、发热、恶心、呕吐、淋巴细胞减少、胆红素浓度升高、疲劳、腹泻、便秘、体重减轻、食欲减退、呼吸困难、咳嗽、头痛、皮疹、口腔炎。

输注期间或输注后24小时内的不良反应：恶心、疲劳。

以10分钟静脉输注（Bendeka）或30–60分钟静脉输注（Treanda）给药后的不良反应相似。

严重不良反应

包括严重（3级或4级）且可能致命的骨髓抑制风险、骨髓抑制感染风险增加、感染再激活风险增加和外渗可能导致疼痛、红斑和明显肿胀，并可能导致住院等的严重副作用，请立即就医。

以上副作用并不包含所有的副作用，具体需咨询医生。

推荐文章：苯达莫司汀(Bendamustine)的副作用汇总

注意事项

1、血液学效应

已有中性粒细胞减少性脓毒症、弥漫性肺泡出血和巨细胞病毒（CMV）肺炎的报告。

监测全血细胞计数（即白细胞、血小板、血红蛋白、中性粒细胞）；在临床试验中，最初每周监测血细胞计数。

血液学最低值出现在治疗周期的第三周；如果在开始下一周期治疗前未恢复至推荐值（即中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³），可能需要延迟给药和/或减少剂量。

2、感染性并发症

在开始治疗前采取适当的监测和措施以预防感染再激活。如果发生再激活，给予适当的抗感染治疗。

3、输注反应

输注反应（如发热、寒战、瘙痒、皮疹）常见。严重的过敏性和类过敏性反应罕见报告，主要发生在第二个及后续治疗周期。

对患者进行临床监测；如果发生严重反应，停止治疗。第一个治疗周期后，询问患者是否有提示输注反应的症状。

如果发生1级或2级输注反应，考虑在后续治疗周期中给予预给药方案（如抗组胺药、退热药和皮质类固醇）。

如果发生4级输注反应，停止治疗。如果临床上合适，考虑在发生3级输注反应时停止治疗。

如果发生3级或更严重的过敏型反应，永久停止治疗。

4、肿瘤溶解综合征

已有肿瘤溶解综合征的报告，通常发生在第一个治疗周期；如果没有适当的干预，可能发生急性肾衰竭和死亡。

密切监测血液生化指标（尤其是钾和尿酸浓度），并采取适当措施（如充分水化）以预防肿瘤溶解综合征。

合并别嘌醇治疗可能增加严重皮肤反应的风险。

5、皮肤反应

可能出现皮肤反应（如皮疹、毒性皮肤反应[Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应{DRESS}]、大疱性皮疹）；继续治疗可能进展并加重。

如果发生皮肤反应，密切监测；如果反应严重或进展，暂停或停止苯达莫司汀(Bendamustine)。

6、肝毒性

已有肝损伤报告，有时为致命性或严重性，尽管在某些病例中报告了混杂因素（如合并使用其他抗肿瘤药、疾病进展、HBV再激活）。通常发生在治疗的前3个月内。

在治疗前和治疗期间监测肝功能检查。

7、局部反应

外渗可能导致疼痛、红斑和明显肿胀，并可能导致住院。在苯达莫司汀(Bendamustine)给药期间和给药后监测输注部位是否出现红斑、肿胀、疼痛、感染和坏死。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害；在动物中已证明吸收增加、骨骼和内脏畸形以及胎儿体重减轻。

如果在妊娠期间使用或患者怀孕，告知潜在的胎儿危害。

9、其他恶性肿瘤的发生

已有癌前病变（如骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病）和恶性疾病（如急性髓系白血病、支气管癌）的报告；与苯达莫司汀(Bendamustine)使用的关联尚未确定。

禁忌症

已知对苯达莫司汀(Bendamustine)或制剂中任何成分有超敏反应史（如过敏性反应或类过敏性反应）。

特殊人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。治疗期间避免妊娠。在开始治疗前进行妊娠试验。

2、有生殖潜力的男性和女性

可能损害男性生育能力。有生殖潜力的女性在治疗期间及停药后≥6个月内应采取有效的避孕方法。有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及停药后≥3个月内使用可靠的避孕方法。

3、哺乳

尚不清楚苯达莫司汀(Bendamustine)是否分布到乳汁中。在治疗期间及末次给药后≥1周内停止哺乳。

4、儿童使用

儿童患者（1–19岁）复发或难治性急性白血病的药代动力学和不良反应特征与成人相似。

在儿童患者中疗效尚未确定。

5、老年使用

药代动力学和不良反应特征与较年轻成人相似。

与较年轻成人相比，≥65岁CLL患者中观察到无进展生存期和总缓解率降低。≥65岁患者的总缓解率为47%，而较年轻成人为70%。≥65岁患者的中位无进展生存期为12个月，而较年轻成人为19个月。

≥65岁NHL患者的总缓解率和缓解持续时间与较年轻成人的结果相似。

6、肝功能损害

在总血清胆红素浓度<ULN1.5倍且血清AST或ALT浓度<ULN2.5倍的患者中，药代动力学无实质性改变。

在血清AST或ALT浓度为ULN2.5–10倍且总血清胆红素浓度为ULN1.5–3倍的患者或总胆红素浓度>ULN3倍的患者中，药代动力学未进行评估；此类患者应避免使用。

7、肾功能损害

在轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率≥30mL/分钟）患者中，药代动力学无实质性改变。

在严重肾功能损害（肌酐清除率<30mL/分钟）患者中，药代动力学未进行评估；此类患者应避免使用。

药物相互作用

主要通过水解代谢，较少通过CYP1A2代谢。

在体外不抑制CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4或3A5，也不诱导CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1、3A4或3A5。

是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

影响肝微粒体酶的药物

CYP1A2抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（苯达莫司汀(Bendamustine)血浆浓度增加和不良反应风险增加）。考虑使用无CYP1A2抑制潜力的替代治疗。

CYP1A2诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（苯达莫司汀(Bendamustine)血浆浓度降低和苯达莫司汀(Bendamustine)疗效可能降低）。考虑使用无CYP1A2诱导潜力的替代治疗。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：静脉给药后，血浆峰浓度在输注结束时达到。

10分钟静脉输注（Bendeka）后的AUC与60分钟静脉输注（Treanda）后的AUC相当；较短的输注导致更高的血浆峰浓度。

血浆浓度：在NHL患者中观察到恶心与血浆峰浓度之间的相关性。

2、分布

程度：P-糖蛋白和BCRP的底物。

血浆蛋白结合：94–96%。

3、消除

代谢：通过水解、氧化和结合广泛代谢。

主要通过水解代谢形成细胞毒性活性低的代谢物，单羟基苯达莫司汀(Bendamustine)（HP1）和二羟基苯达莫司汀(Bendamustine)（HP2），较少通过CYP1A2形成2种活性次要代谢物，γ-羟基苯达莫司汀(Bendamustine)（M3）和N-去甲基苯达莫司汀(Bendamustine)（M4）。

消除途径：经尿液排泄（约50%[约3.3%为原形药物，<5%为二羟基、γ-羟基和N-去甲基代谢物]）和粪便（25%）。

半衰期：60分钟输注后苯达莫司汀(Bendamustine)的中间半衰期约为40分钟。γ-羟基苯达莫司汀(Bendamustine)和N-去甲基苯达莫司汀(Bendamustine)的平均终末半衰期分别约为3小时和30分钟。

4、特殊人群

年龄（31–84岁）不影响苯达莫司汀(Bendamustine)药代动力学。

在总血清胆红素浓度<ULN1.5倍且血清AST或ALT浓度<ULN2.5倍的患者中，药代动力学无实质性改变。总血清胆红素浓度为ULN1.5–3倍且血清AST或ALT浓度为ULN2.5–10倍的联合效应或总血清胆红素浓度>ULN3倍的效应尚未确定。

轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率≥30mL/分钟）不实质性改变苯达莫司汀(Bendamustine)药代动力学。严重肾功能损害的效应尚未确定。

性别不实质性影响苯达莫司汀(Bendamustine)药代动力学。

储存要求

注射用浓缩液

Bendeka、Belrapzo：2–8°C；部分使用的药瓶在2–8°C下储存≤28天（部分使用可储存28天通常只适用于 Bendeka 多剂量瓶；Belrapzo 为单剂量，未用部分应丢弃）。避光。注射用浓缩液冷藏时可能部分冻结一般主要适用于Belrapzo;；Bendeka 通常应避免冻结。稀释前将药瓶放置至室温。

Bendeka：稀释后的溶液（在0.9%氯化钠或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液中）在2–8°C下储存可稳定24小时，在15–30°C正常室内光照条件下可稳定6小时。稀释后的溶液（在5%葡萄糖注射液中）在2–8°C下储存可稳定24小时，在15–30°C正常室内光照条件下可稳定3小时。

Belrapzo：稀释后的溶液（在0.9%氯化钠或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液中）在2–8°C下储存可稳定24小时，在15–30°C正常室内光照条件下可稳定3小时。

注射用粉末

≤25°C；可暴露于高达30°C的温度。避光。

稀释后的溶液（在0.9%氯化钠或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液中）在2–8°C下储存可稳定24小时，在15–30°C正常室内光照条件下可稳定3小时。给药必须在这些时间范围内完成。