达沙替尼(Dasatinib)的说明书

达沙替尼(Dasatinib)是抗肿瘤药，也是激酶抑制剂，可抑制Bcr-Abl及Src家族等多种酪氨酸激酶，主要用于治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。

药品名称

通用名称：达沙替尼、Dasatinib

商品名称：施达赛、Sprycel

适应症

慢性髓性白血病(CML)

用于治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）CML成人患者，且处于慢性期。

用于治疗成人Ph+CML患者，且处于慢性期、加速期或髓系或淋系急变期，在既往治疗包括伊马替尼治疗失败（继发于耐药或不耐受）后。

用于治疗≥1岁儿童Ph+CML患者，且处于慢性期。

被FDA指定为孤儿药，用于CML治疗。

急性淋巴细胞（淋巴母细胞）白血病(ALL)

用于治疗成人费城染色体阳性（Ph+）ALL患者，在既往治疗失败（继发于耐药或不耐受）后。达沙替尼(Dasatinib)与化疗联合，用于治疗新诊断的≥1岁儿童Ph+ALL患者。被FDA指定为孤儿药，用于ALL治疗。

作用机制

抑制多种酪氨酸激酶，包括Bcr-Abl、Src家族（Src、Lck、Yes、Fyn）、c-Kit、EphA-2和血小板衍生生长因子（PDGFR）-β；预计可结合Abl激酶的多种构象。

抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，这是一种由CML和Ph+ALL中的费城染色体异常产生的异常蛋白，具有增强的酪氨酸激酶活性（即增加酪氨酸残基磷酸化）。

克服由Bcr-Abl激酶结构域突变、涉及Src家族激酶（Lyn、Hck）的替代信号通路激活以及多药耐药基因过表达引起的伊马替尼耐药。

治疗前筛查

获取全血细胞计数（CBC）。

纠正电解质异常（如低钾血症、低镁血症）。

纠正尿酸水平。

基线监测转氨酶。

推荐剂量

儿童

慢性髓性白血病慢性期(CML)

≥1岁儿童患者：剂量基于体重。每3个月或更频繁地重新计算剂量，以考虑体重变化。体重<10kg的儿童患者不推荐片剂给药。治疗持续至有疾病进展证据或患者不再耐受。

慢性期CML儿童患者达沙替尼(Dasatinib)剂量：体重10至<20kg者，推荐起始剂量为40mg每日一次；体重20至<30kg者，推荐起始剂量为60mg每日一次；体重30至<45kg者，推荐起始剂量为70mg每日一次；体重≥45kg者，推荐起始剂量为100mg每日一次。

慢性期CML儿童患者达沙替尼(Dasatinib)剂量递增：起始剂量40mg每日一次者，递增剂量为50mg每日一次；起始剂量60mg每日一次者，递增剂量为70mg每日一次；起始剂量70mg每日一次者，递增剂量为90mg每日一次；起始剂量100mg每日一次者，递增剂量为120mg每日一次。

急性淋巴细胞白血病(ALL)

≥1岁儿童患者：剂量基于体重，如表3所述。每3个月或更频繁地重新计算剂量，以考虑体重变化。在临床研究中，治疗持续2年。

在诱导化疗第15天或之前开始治疗。儿童Ph+ALL不推荐剂量递增，因为达沙替尼(Dasatinib)与化疗联合给药。

体重<10kg的儿童患者不推荐片剂给药。

Ph+ALL儿童患者达沙替尼(Dasatinib)剂量：体重10至<20kg者，推荐起始剂量为40mg每日一次；体重20至<30kg者，推荐起始剂量为60mg每日一次；体重30至<45kg者，推荐起始剂量为70mg每日一次；体重≥45kg者，推荐起始剂量为100mg每日一次。

成人

慢性髓性白血病慢性期(CML)

推荐初始剂量为100mg每日一次。如果未达到血液学或细胞遗传学反应，将剂量增加至140mg每日一次。治疗持续至有疾病进展证据或患者不再耐受。

加速期或髓系或淋系急变期

推荐初始剂量为140mg每日一次。如果未达到血液学或细胞遗传学反应，将剂量增加至180mg每日一次。治疗持续至有疾病进展证据或患者不再耐受。

急性淋巴细胞白血病(ALL)

推荐初始剂量为140mg每日一次。如果未达到血液学或细胞遗传学反应，将剂量增加至180mg每日一次。最佳治疗持续时间尚未确定。

推荐文章：达沙替尼(Dasatinib)的用药指南

剂量调整

1、毒性剂量调整

（1）儿童

非血液学不良反应

在儿童Ph+CML患者中，如果发生严重非血液学不良反应，暂停达沙替尼(Dasatinib)直至毒性消退或改善。此后，根据严重程度和复发情况，降低剂量恢复治疗。

在儿童Ph+ALL患者中，如果发生2级非血液学毒性且对症治疗无恢复，暂时中断治疗；当毒性改善至1级或以下时，恢复原剂量或降低剂量。如果发生3级非血液学毒性，暂时中断治疗；当毒性消退至1级或以下时，降低剂量恢复治疗。

在儿童Ph+ALL患者中，如果出现直接胆红素浓度>5倍正常值上限（ULN）或AST/ALT浓度>15倍ULN，暂时中断治疗；当肝毒性消退至1级或以下时，恢复原剂量或降低剂量。

儿童患者非血液学毒性达沙替尼(Dasatinib)剂量调整：原起始剂量40mg者，一级剂量降低为20mg，二级剂量降低为无更低片剂规格可用；原起始剂量60mg者，一级剂量降低为40mg，二级剂量降低为20mg；原起始剂量70mg者，一级剂量降低为60mg，二级剂量降低为50mg；原起始剂量100mg者，一级剂量降低为80mg，二级剂量降低为70mg。

血液学不良反应

对于发生严重中性粒细胞减少和/或血小板减少的患者，需暂时中断、降低剂量或停药。对于耐药性骨髓抑制患者，已使用过造血生长因子。

在儿童Ph+CML患者中，如果持续（>3周）出现与白血病无关的中性粒细胞减少或血小板减少（由骨髓穿刺或活检确定），暂停治疗。当ANC恢复至≥1000/mm³且血小板计数恢复至≥75,000/mm³时，可以按原起始剂量降低剂量恢复治疗。如果中性粒细胞减少或血小板减少复发，重复骨髓穿刺或活检，并按降低剂量恢复达沙替尼(Dasatinib)治疗。

Ph+CML儿童患者中性粒细胞减少或血小板减少达沙替尼(Dasatinib)剂量调整：原起始剂量40mg者，一级剂量为20mg，二级剂量为无更低片剂规格可用；原起始剂量60mg者，一级剂量为40mg，二级剂量为20mg；原起始剂量70mg者，一级剂量为60mg，二级剂量为50mg；原起始剂量100mg者，一级剂量为80mg，二级剂量为70mg。

在慢性期CML儿童患者中，如果在完全血液学反应期间发生3级或以上中性粒细胞减少或血小板减少，暂时暂停治疗，并以降低剂量恢复。对于中间程度的血细胞减少和疾病反应，可能需要暂时降低剂量。

儿童Ph+ALL患者：如果中性粒细胞减少和/或血小板减少使下一周期延迟超过14天，中断达沙替尼(Dasatinib)治疗，并在下一周期开始时以相同剂量恢复。如果中性粒细胞减少和/或血小板减少持续，且下一周期进一步延迟7天，进行骨髓评估以评估细胞量和原始细胞百分比。如果骨髓细胞量小于10%，中断治疗直至ANC>500/mm³，此时可以全剂量恢复治疗。如果骨髓细胞量大于10%，考虑恢复治疗。

（2）成人

非血液学不良反应

如果发生严重非血液学不良反应，暂停达沙替尼(Dasatinib)直至毒性消退或改善。根据严重程度和复发情况，酌情以降低剂量恢复治疗。

血液学不良反应

对于发生严重中性粒细胞减少和/或血小板减少的患者，需暂时中断、降低剂量或停药。对于耐药性骨髓抑制患者，已使用过造血生长因子。

成人慢性期CML患者：如果ANC降至<500/mm³或血小板计数降至<50,000/mm³，应暂停达沙替尼(Dasatinib)治疗。如果ANC在7天内达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过50,000/mm³，可以按原起始剂量100mg每日一次恢复治疗。

在第二次发生中性粒细胞减少或血小板减少时，如果ANC降至<500/mm³持续超过7天，或血小板计数降至<25,000/mm³，应再次暂停治疗。当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过50,000/mm³时，可以按降低剂量80mg每日一次恢复治疗。

在第三次发生中性粒细胞减少或血小板减少时，如果ANC降至<500/mm³持续超过7天，或血小板计数降至<25,000/mm³，对于因新诊断疾病接受达沙替尼(Dasatinib)治疗的患者，应再次暂停治疗；当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过50,000/mm³时，这些患者可以按降低剂量50mg每日一次恢复治疗。然而，对于既往治疗包括伊马替尼失败后接受该药的患者，第三次此类发作后应停用达沙替尼(Dasatinib)。

成人加速期或急变期CML患者：如果ANC降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，且血细胞减少与白血病无关（由骨髓穿刺或活检确定），应暂停达沙替尼(Dasatinib)治疗。当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过20,000/mm³时，可以按原起始剂量140mg每日一次恢复治疗。如果ANC再次降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，应再次暂停治疗。当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过20,000/mm³时，第二次发作后可以按降低剂量100mg每日一次恢复，第三次发作后可以按80mg每日一次恢复。

如果加速期或急变期CML患者的ANC降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，且血细胞减少与白血病有关（由骨髓穿刺或活检确定），考虑将剂量增加至180mg每日一次。

成人Ph+ALL患者：如果ANC降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，且血细胞减少与白血病无关（由骨髓穿刺或活检确定），暂停治疗。当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过20,000/mm³时，可以按原起始剂量140mg每日一次恢复治疗。如果ANC再次降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，应再次暂停治疗。当ANC达到或超过1000/mm³且血小板计数达到或超过20,000/mm³时，第二次发作后可以按降低剂量100mg每日一次恢复，第三次发作后可以按80mg每日一次恢复。

如果Ph+ALL患者的ANC降至<500/mm³或血小板计数降至<10,000/mm³，且血细胞减少与白血病有关（由骨髓穿刺或活检确定），考虑将剂量增加至180mg每日一次。

2、与诱导剂或抑制剂联合治疗的剂量调整

当达沙替尼(Dasatinib)与强CYP3A4诱导剂或抑制剂联合使用时，需要调整剂量。

3、特殊人群的剂量调整

（1）肝损伤

尚无具体剂量推荐。

（2）肾损伤

尚无具体剂量推荐。

（3）老年患者

尚无具体剂量推荐。

用药注意事项

达沙替尼(Dasatinib)可能对胎儿造成伤害；孕妇不应处理压碎或破碎的达沙替尼(Dasatinib)片剂。

整个治疗期间保持充足水化。

给药方式

口服给药。

每日口服一次，不考虑餐食。

每天在同一时间给药。

整片吞服；不要切割、咀嚼或压碎。

如果漏服一次剂量，应在下一次常规时间服用下一次剂量。不要同时服用两剂。

监测

1、儿童

儿童慢性期CML患者：治疗前3个月每2周监测CBC，之后每3个月监测一次（或根据临床需要）。

儿童Ph+ALL患者：根据临床需要监测CBC；在巩固化疗期间，每2天获取CBC直至恢复。

治疗期间定期监测电解质，尤其是钾和镁。

监测心脏毒性的体征和症状。

监测骨骼生长和发育。

治疗期间每月或根据临床需要监测转氨酶。

2、成人

成人慢性期CML患者：治疗前3个月每2周监测CBC，之后每3个月监测一次（或根据临床需要）。

成人加速期CML或Ph+ALL患者：治疗前2个月每周监测CBC，之后每月监测一次（或根据临床需要）。

治疗期间定期监测电解质，尤其是钾和镁。

监测心脏毒性的体征和症状。

治疗期间每月或根据临床需要监测转氨酶。

不良反应

成人不良反应（≥15%）

骨髓抑制、液体潴留、腹泻、头痛、皮疹、出血、呼吸困难、疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛。

儿童不良反应（≥30%）

黏膜炎、发热性中性粒细胞减少、发热、腹泻、恶心、呕吐、肌肉骨骼疼痛、腹痛、咳嗽、头痛、皮疹、疲劳、便秘、心律失常、高血压、水肿、感染、低血压、食欲下降、超敏反应、呼吸困难、鼻出血、周围神经病、意识状态改变。

推荐文章：达沙替尼(Dasatinib)的副作用汇总

注意事项

1、血液学效应

骨髓抑制（主要为严重中性粒细胞减少、贫血和血小板减少）常见，且通常可逆；在加速期或急变期CML患者以及Ph+ALL患者中，比慢性期CML患者更常见。

如果发生血液学毒性，可能需要暂时暂停治疗或降低剂量，或停药。

在慢性期CML患者中，治疗前3个月每2周进行CBC，之后每3个月一次（或根据临床需要）。在晚期CML或Ph+ALL患者中，治疗前2个月每周进行CBC，之后每月一次（或根据临床需要）。

在儿童Ph+ALL患者中，在每个化疗区块开始前以及根据临床需要监测CBC；在巩固化疗区块期间，每2天监测CBC直至恢复。

2、出血

严重出血风险，包括可能致命的CNS或GI出血；通常与严重血小板减少相关。

严重出血可能需要中断治疗和输血。

在接受抗凝剂或抑制血小板功能药物的患者中慎用。

3、液体潴留

可能发生严重液体潴留（即胸膜积液、心包积液、肺水肿、腹水、全身性水肿）。

液体潴留通常通过支持治疗处理（如利尿剂、短期皮质类固醇）。

通过胸部X线评估提示胸膜积液或其他液体潴留的症状（如新发或加重的劳力性或静息性呼吸困难、干咳、胸膜性胸痛）。严重胸膜积液可能需要胸腔穿刺和氧疗。如果发生液体潴留，考虑降低剂量或中断治疗。

4、心脏效应

可能导致心脏功能障碍或QT间期延长。

对于有或可能发生QT间期延长的患者慎用（如低钾血症、低镁血症、先天性长QT综合征、使用已知延长QT间期的药物、累积高剂量蒽环类治疗）。在给予达沙替尼(Dasatinib)前纠正低钾血症或低镁血症。

5、肺动脉高压(PAH)

可能增加发生PAH的风险。可能在治疗开始后任何时间发生（如8至60个月）；最常见于有合并症或同时使用其他药物的患者。停用达沙替尼(Dasatinib)后可能可逆。

在达沙替尼(Dasatinib)治疗前和治疗期间评估患者有无心肺疾病表现。对于任何有呼吸困难、疲劳、缺氧和液体潴留的患者，应考虑PAH；但在启动PAH侵入性诊断程序前，应排除其他呼吸困难病因。

如果怀疑PAH，可考虑中断治疗并监测改善。如果确诊PAH（如通过心导管检查），永久停用该药。

6、严重皮肤反应

可能导致严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。

对于治疗期间发生严重皮肤反应且无法确定其他病因的患者，永久停用达沙替尼(Dasatinib)。

7、肿瘤溶解综合征

可能增加肿瘤溶解综合征风险，通常见于伊马替尼耐药疾病的晚期患者。

由于存在肿瘤溶解综合征风险，保持充足水化，在开始达沙替尼(Dasatinib)治疗前纠正尿酸水平，并在治疗期间监测电解质水平。晚期疾病和/或高肿瘤负荷患者风险可能增加，应更频繁监测。

8、胎儿/新生儿发病和死亡

可能对胎儿造成伤害；已有报告显示人类中发生胚胎胎儿毒性和致畸性。治疗期间避免妊娠。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿危险。

有生育潜力的女性和其女性伴侣有生育潜力的男性，应在治疗期间和末次剂量后30天内使用有效避孕方法。

孕妇不应处理压碎或破碎的达沙替尼(Dasatinib)片剂。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳

尚不清楚达沙替尼(Dasatinib)是否分布到人乳中。由于对哺乳婴儿有潜在风险，应停止哺乳。

3、儿童使用

在儿童患者中监测骨骼生长和发育。

在<18岁既往治疗过的Ph+加速期或髓系或淋系急变期CML患者中，安全性和有效性尚未确立。

达沙替尼(Dasatinib)单药治疗已在≥1岁新诊断慢性期CML儿童患者中评估。达沙替尼(Dasatinib)在≥1岁新诊断Ph+ALL儿童患者中的安全性和有效性也已证明。尚无<1岁儿童患者的数据。

儿童患者中报告了骨生长和发育的不良影响以及1级骨质减少。儿童患者的安全性特征与成人患者报告的安全性特征相当。

4、老年使用

与较年轻成人相比，疗效无实质性差异，但≥65岁患者更可能发生毒性。

5、肝损伤

与肝功能正常患者相比，中度或重度肝损伤（Child-PughB级或C级）患者的达沙替尼(Dasatinib)峰浓度和AUC降低。

6、肾损伤

肾损伤预计不会降低达沙替尼(Dasatinib)清除率。

肌酐清除率为21.6mL/分钟对达沙替尼(Dasatinib)的药代动力学无临床相关影响。

药物相互作用

主要由CYP3A4代谢；是弱CYP3A4抑制剂。

不抑制CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1；不诱导人CYP同工酶。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4抑制剂：潜在药代动力学相互作用（达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度增加）。考虑替代无酶抑制潜力或酶抑制潜力较小的药物。如果无法避免与强CYP3A4抑制剂联合使用，基于药代动力学考虑，考虑将达沙替尼(Dasatinib)剂量降低。如果剂量降低后达沙替尼(Dasatinib)不能耐受，停用CYP3A4抑制剂或中断达沙替尼(Dasatinib)治疗直至完成CYP3A4抑制剂治疗。停用强效CYP3A4抑制剂后，应等待约1周，再增加达沙替尼(Dasatinib)剂量。

CYP3A4诱导剂：潜在药代动力学相互作用（达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度降低）。避免联合使用强CYP3A4诱导剂；考虑替代无酶诱导潜力或酶诱导潜力较小的药物。如果无法避免联合治疗，考虑增加达沙替尼(Dasatinib)剂量并密切监测患者毒性。

2、影响凝血的药物

有出血可能；与抗凝剂和抑制血小板功能的药物联合使用时应谨慎。

3、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4底物：潜在药代动力学相互作用（底物血浆浓度增加）。

特定药物和食物

抗酸剂（如碳酸钙、氢氧化铝和氢氧化镁）：可能降低达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度，继发于达沙替尼(Dasatinib)溶解度的明显pH依赖性。当在抗酸剂（氢氧化铝和氢氧化镁）后2小时给药时，达沙替尼(Dasatinib)AUC不变，但与抗酸剂同时给药时降低55%。抗酸剂应在达沙替尼(Dasatinib)剂量前≥2小时或后≥2小时给药。

抗凝剂（如华法林）：可能增加出血风险。联合使用时应谨慎。

唑类抗真菌药（即伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑）：可能增加达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度和达沙替尼(Dasatinib)暴露。尽可能避免联合使用；如果必须联合治疗，密切监测毒性并考虑降低达沙替尼(Dasatinib)剂量。

葡萄柚汁：可能增加达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度。避免联合使用。

组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁）：可能降低达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度，继发于达沙替尼(Dasatinib)溶解度的明显pH依赖性。不推荐与达沙替尼(Dasatinib)联合使用。

质子泵抑制剂（如埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑）：可能降低达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度，继发于达沙替尼(Dasatinib)溶解度的明显pH依赖性。不推荐与达沙替尼(Dasatinib)联合使用。

利福霉素类（利福布汀、利福平）：可能降低达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度和达沙替尼(Dasatinib)AUC。利福平：使达沙替尼(Dasatinib)AUC和峰浓度降低81%至82%。尽可能避免联合使用；如果必须联合治疗，考虑增加达沙替尼(Dasatinib)剂量并密切监测毒性。

圣约翰草（Hypericumperforatum）：可能导致达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度不可预测地降低。不推荐联合使用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：分散片剂的生物利用度估计低36%。

起效：口服给药后，成人和儿童患者的达沙替尼(Dasatinib)血浆峰浓度在0.5至6小时内达到。

特殊人群：在中度或重度肝损伤（Child-PughB级或C级）患者中，峰浓度和AUC（按给药剂量差异归一化）低于健康个体；对药代动力学无相关影响。

食物：达沙替尼(Dasatinib，单次100mg剂量)与高脂餐同服后，AUC增加14%。

2、分布

程度：广泛分布到血管外空间。儿童患者的分布容积随体重变化。

血浆蛋白结合：达沙替尼(Dasatinib)和活性代谢物的血浆蛋白结合率分别约为96%和93%。

3、消除

代谢：在肝脏中代谢，主要经CYP3A4，生成一种活性代谢物和几种无活性代谢物。

消除途径：主要经粪便消除（85%），主要为代谢物；较少经尿液消除（4%）。

半衰期：成人3至5小时；达沙替尼(Dasatinib)片为5小时。儿童2至5小时。

储存要求

片剂20至25°C（允许在15至30°C之间波动）。