FDA批准达沙替尼(Dasatinib)用于治疗慢性髓性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)

百时美施贵宝公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准达沙替尼(Dasatinib)，一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对既往治疗（包括Gleevec，即甲磺酸伊马替尼）耐药或不耐受的成人各期慢性髓性白血病（CML）（慢性期、加速期、髓系或淋系急变期）。达沙替尼(Dasatinib)的有效性基于血液学和细胞遗传学缓解率。尚无对照试验证明其临床获益，例如疾病相关症状改善或生存期延长。FDA还完全批准达沙替尼(Dasatinib)用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。

达沙替尼(Dasatinib)可抑制BCR-ABL、SRC家族（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFR-B。通过靶向这些激酶，达沙替尼(Dasatinib)可抑制CML和Ph+ALL患者骨髓中白血病细胞的过度生成，并使正常的红细胞、白细胞和血小板生成得以恢复。俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学癌症研究所研究员、霍华德·休斯医学研究所研究员、JELD-WEN白血病研究讲席教授Brian J.Druker医学博士表示：“达沙替尼(Dasatinib)为对既往治疗耐药或不耐受的CML或Ph+ALL患者提供了一种新的治疗选择。”

百时美施贵宝首席执行官Peter R.Dolan表示：“达沙替尼(Dasatinib)延续了本公司长期以来向全球患者提供创新肿瘤药物的传统。达沙替尼(Dasatinib)在我们自己的研究设施中发现并开发，是我们强大的抗癌化合物研发管线的重要组成部分，有望在抗击这一可怕疾病方面取得进一步突破。我们致力于为患者寻找创新药物，这是百时美施贵宝继续践行其使命的重要方式。”

不良反应

常见不良事件包括液体潴留事件，如胸腔积液；胃肠道事件，包括腹泻、恶心、腹痛和呕吐；以及出血事件。

严重不良事件包括发热；胸腔积液；发热性中性粒细胞减少症；胃肠道出血；肺炎；血小板减少症；呼吸困难；贫血；腹泻和心力衰竭。

注意事项

1、骨髓抑制

达沙替尼(Dasatinib)治疗与严重的CTC3/4级血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血相关。这些事件在晚期CML或Ph+ALL患者中比在慢性期CML患者中更常见。骨髓抑制在基线实验室值正常的患者以及已有实验室异常的患者中均有报告。应在最初2个月内每周进行全血细胞计数（CBC），此后每月进行，或按临床指征进行。在临床研究中，骨髓抑制通过中断给药、降低剂量或停止研究治疗进行管理。对于持续性骨髓抑制患者，已使用造血生长因子。

2、出血

达沙替尼(Dasatinib)在体外引起血小板功能障碍，在人体中引起血小板减少症。严重中枢神经系统出血（包括致死性事件）发生于1%的患者。严重胃肠道出血发生于7%的患者，通常需要中断治疗和输血。其他严重出血病例发生于4%的患者。大多数出血事件与严重血小板减少症相关。对于需要服用抑制血小板功能药物或抗凝药的患者，应谨慎。

3、液体潴留

9%的患者发生严重液体潴留，其中胸腔积液和心包积液分别报告于5%和1%的患者。严重腹水和全身性水肿各报告于1%的患者。严重肺水肿报告于1%的患者。出现提示胸腔积液症状（呼吸困难或干咳）的患者应通过胸部X线检查进行评估。严重胸腔积液可能需要氧疗和胸腔穿刺术。液体潴留通常通过支持性治疗措施管理，包括利尿剂或短期使用类固醇。

4、QT间期延长

体外数据提示，达沙替尼(Dasatinib)有可能延长心室复极（QT间期）。9例患者将QTc延长作为不良事件报告。对于已有或可能发生QTc延长的患者，应谨慎使用达沙替尼(Dasatinib)，包括低钾血症、低镁血症或先天性长QT综合征患者，以及正在服用抗心律失常药物、其他导致QT延长的药物或接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼(Dasatinib)前，应纠正低钾血症或低镁血症。

特殊人群用药

1、哺乳期

正在服用达沙替尼(Dasatinib)的女性应避免母乳喂养。

2、有生育潜能的男性和女性

不推荐孕妇或计划怀孕的女性使用达沙替尼(Dasatinib)。达沙替尼(Dasatinib)可能对胎儿造成伤害。服用达沙替尼(Dasatinib)的有性生活的男性或女性患者应采取充分的避孕措施。

药物相互作用

达沙替尼(Dasatinib)是CYP3A4底物。

1、可能增加达沙替尼(Dasatinib)浓度的药物包括：CYP3A4抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦和泰利霉素）。应避免达沙替尼(Dasatinib)与抑制CYP3A4的药物合用。如果无法避免全身使用强效CYP3A4抑制剂，应考虑密切监测毒性并降低剂量。

2、可能降低达沙替尼(Dasatinib)浓度的药物包括：CYP3A4诱导剂（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥）。应使用酶诱导潜力较小的替代药物，或考虑增加达沙替尼(Dasatinib)剂量。贯叶连翘（圣约翰草，Hypericumperforatum）可能不可预测地降低达沙替尼(Dasatinib)血浆浓度。服用达沙替尼(Dasatinib)的患者不应服用圣约翰草。

3、达沙替尼(Dasatinib)是CYP3A4的时间依赖性抑制剂。血浆浓度可能被达沙替尼(Dasatinib)改变的药物包括：治疗指数窄的CYP3A4底物（例如阿芬太尼、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、环孢素、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司或麦角生物碱[麦角胺、二氢麦角胺]）应谨慎给药。

4、长期使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（例如法莫替丁和奥美拉唑）抑制胃酸分泌，可能会降低达沙替尼(Dasatinib)暴露。不建议H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂与达沙替尼(Dasatinib)合用。应考虑使用抗酸剂。应避免达沙替尼(Dasatinib)与抗酸剂同时给药。如果需要抗酸治疗，抗酸剂应在达沙替尼(Dasatinib)给药前至少2小时或给药后至少2小时服用。