甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)的说明书

甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)是ROCK激酶抑制剂，用于成人及≥12岁儿童经≥2线系统治疗失败的慢性移植物抗宿主病。推荐口服200mg每日一次，治疗前需核实妊娠状态并每月监测肝功能。

药品名称

通用名称：甲磺酸贝舒地尔片、Belumosudil mesylate tablets

商品名称：Rezurock

适应症

慢性移植物抗宿主病：用于治疗成人及≥12岁儿童患者在接受≥2线既往系统性治疗失败后的慢性移植物抗宿主病（GVHD）。FDA已将该用途指定为孤儿药。

作用机制

甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)抑制Rho相关卷曲螺旋含蛋白激酶（ROCK），对ROCK2和ROCK1的半数最大抑制浓度（IC50）分别约为100nM和3μM。

在离体或体外人类T细胞试验中，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)通过调节信号转导及转录激活因子（STAT）3/STAT5磷酸化并改变Th17/Treg平衡，下调促炎反应。体外，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)还抑制异常促纤维化信号。

一般用药事项

治疗前筛查：在开始治疗前核实有生育潜能女性的妊娠状态。

患者监测：在接受甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)治疗的患者中，至少每月监测一次总胆红素、AST和ALT。

用法用量

给药方式

口服给药。整片吞服；不得切割、压碎或咀嚼。每日同一时间随餐服用。

如果漏服一次剂量，应在同一天尽快补服漏服剂量，并于次日恢复常规给药计划。不要额外服药以弥补漏服剂量。

推荐剂量

儿科患者

慢性GVHD：≥12岁：200mg每日一次。持续用药直至慢性GVHD进展需要新的系统性治疗。

成人患者

慢性GVHD：200mg每日一次。持续用药直至慢性GVHD进展需要新的系统性治疗。

推荐文章：甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

肝毒性

若出现3级AST或ALT升高（正常值上限的5–20倍）或2级胆红素升高（正常值上限的1.5–3倍），应暂停给药，直至胆红素、AST和ALT恢复至0–1级，然后按推荐剂量恢复给药；若出现4级AST或ALT升高（超过正常值上限20倍）或3级或4级胆红素升高（超过正常值上限3倍），应永久停药。

其他不良反应

若为3级，应暂停给药直至恢复至0–1级，然后按推荐剂量恢复给药；若为4级，应永久停药。

2、与强CYP3A诱导剂或质子泵抑制剂合用时的剂量调整

与强CYP3A诱导剂合用时：将甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)剂量增加至200mg每日两次。与质子泵抑制剂合用时：将甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)剂量增加至200mg每日两次。

3、针对特殊人群的的剂量调整

肝损伤

对于无肝脏GVHD的中度（Child-PughB）或重度（Child-PughC）肝损伤患者，应避免使用。

轻度（Child-PughA）肝损伤不推荐调整剂量。

肾损伤

尚未在既往存在重度肾损伤的患者中研究。

在药代动力学研究中，轻度至中度肾损伤（eGFR≥30mL/min/1.72m²）未显著影响药代动力学。

对于既往存在重度肾损伤者，应考虑开始治疗的风险与获益。老年患者：无特定剂量建议。

不良反应

最常见不良反应（≥20%）：感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、磷酸盐和淋巴细胞减少、γ-谷氨酰转移酶升高、高血压。

推荐文章：甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)的副作用汇总

注意事项

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据及其作用机制，妊娠期间给予甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)可导致胎儿伤害。

在动物生殖研究中，于器官发生期给药，在母体暴露低于推荐剂量下患者暴露时，引起了不良发育结局，包括胚胎-胎儿死亡和畸形。

在开始甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)治疗前，应核实有生育潜能女性的妊娠状态。应告知患者潜在胎儿风险。建议有生育潜能的女性以及其女性伴侣有生育潜能的男性，在治疗期间及末次给药后≥1周使用有效避孕措施。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

根据动物数据及其作用机制，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)可导致胎儿伤害。

尚无人类妊娠用药数据以评估药物相关风险。应告知患者潜在胎儿风险。在开始甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)治疗前，应核实有生育潜能女性的妊娠状态。

2、哺乳

尚不知是否存在于人乳中。对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响尚不清楚。

由于可能对母乳喂养儿童产生严重不良反应，应在治疗期间及末次给药后≥1周避免母乳喂养。

3、有生育潜能的女性与男性

可导致胎儿伤害。在开始治疗前核实有生育潜能女性的妊娠状态。建议有生育潜能的女性在治疗期间及末次给药后≥1周使用有效避孕措施。

如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知患者潜在胎儿危害。建议其女性伴侣有生育潜能的男性在治疗期间及末次给药后≥1周使用有效避孕措施。

根据动物研究结果，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)可能损害女性和男性生育力。对生育力的影响是可逆的。

4、儿科使用

安全性和有效性已在≥12岁儿科患者中确立。该年龄组的使用依据为成人充分且良好对照的研究，以及≥12岁儿科患者的额外群体药代动力学分析。安全性和有效性尚未在<12岁儿科患者中确立。

5、老年使用

在研究中186例慢性GVHD患者中，26%为≥65岁。与较年轻患者相比，未观察到临床意义显著的安全性或有效性差异。

6、肝损伤

对于无肝脏GVHD且为中度（Child-PughB）或重度（Child-PughC）肝损伤的患者，应避免使用。

轻度（Child-PughA）肝损伤不推荐调整剂量。

7、肾损伤

轻度（eGFR≥60且<90mL/min/1.72m²）或中度（eGFR≥30且<60mL/min/1.72m²）肾损伤不影响药代动力学暴露。

重度肾损伤（eGFR<30mL/min/1.72m²）对药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用

甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)主要经CYP3A4代谢，较少经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。体外，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)抑制CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1和UGT1A9。

体外研究表明，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)是P-糖蛋白（P-gp）的底物和抑制剂。甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)也是乳腺癌耐药蛋白（BRCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1的抑制剂。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A诱导剂：与甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)合用会降低甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)暴露并可能降低疗效。与强CYP3A诱导剂合用时，将甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)剂量增加至200mg每日两次。

CYP3A抑制剂：当伊曲康唑（一种强CYP3A抑制剂）与甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)合用时，在健康受试者中未观察到对甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)暴露有临床意义的影响。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A底物：与甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)合用时，CYP3A底物的暴露可能增加。

CYP2C9底物：甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)合用预计不会对CYP2C9底物暴露产生临床意义显著的影响。

CYP2C8底物：甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)与非OATP1B1底物的CYP2C8底物合用时，预计不会对CYP2C8底物暴露产生临床意义显著的影响。

3、特定药物

依非韦伦：预计合用会使甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)AUC和血浆浓度分别降低19%和35%。

伊曲康唑：预计对甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)暴露无临床意义显著的影响。

咪达唑仑：预计合用会使咪达唑仑血浆浓度和AUC分别增加1.3倍和1.5倍。

质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、雷贝拉唑）：奥美拉唑和雷贝拉唑合用分别使甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)AUC降低47%和80%，并使甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)血浆浓度分别降低68%和87%。如合用，应将甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)剂量增加至200mg每日两次。

利福平：利福平合用使甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)AUC和血浆浓度分别降低72%和59%。如合用，应将甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)剂量增加至200mg每日两次。

华法林：预计对华法林暴露无临床意义显著的影响。

药代动力学

1、吸收

在200–400mg剂量范围内，血浆浓度和AUC约与剂量成比例。蓄积比约为1.4。稳态时，给予200mg每日一次或每日两次后，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)最大浓度在中位1.26–2.53小时达到。

生物利用度：64%。

食物：与空腹状态相比，随高脂高热量餐给药后，甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)血浆浓度和AUC分别增加2.2倍和2倍。随高脂高热量餐给药时，达到血浆浓度的时间延迟30分钟。

分布：分布范围尚不知是否存在于人乳中。

血浆蛋白结合：99.9%与人血清白蛋白结合。

2、消除

代谢：主要经CYP3A4代谢，较少经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。

消除途径：口服单次放射性标记剂量后，85%的放射性在粪便中回收（30%的剂量为原型药）；<5%在尿液中回收。

半衰期：19小时。

3、特殊人群

药代动力学暴露不受年龄（18–77岁）、性别、体重（38.6–143kg）或轻度（eGFR≥60且<90mL/min/1.72m²）或中度（eGFR≥30且<60mL/min/1.72m²）肾损伤影响。重度肾损伤（eGFR<30mL/min/1.72m²）对甲磺酸贝舒地尔片(Belumosudil mesylate tablets)药代动力学的影响尚不清楚。

贮存要求

在室温20℃至25℃下储存，允许在15℃至30℃之间波动。

存放于原容器中；不要丢弃干燥剂。