奥拉帕尼的真实世界应用和结果

目前处于后期临床开发阶段的肿瘤药物中，90％以上为靶向药物（包括靶向致癌途径和免疫检查点的小分子抑制剂和生物制剂）。对于靶向DNA修复的药物，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研究比较深入。迄今为止，四种PARP抑制剂——奥拉帕尼（Lynparza、olaparib），niraparib（Zejula），rucaparib（Rubraca）以及talazoparib（Talzenna）获得了监管部门的批准。

奥拉帕尼是第一个上市的PARP抑制剂，于2014年被欧洲药品管理局（EMA）批准为携带BRCA突变的铂敏感性复发性高级别浆液性卵巢癌。

奥拉帕尼在常规临床实践中已经使用了三年多，必须及时分析累积的真实世界数据，以便利益相关者（包括患者、临床医生和监管机构等）及时获得信息。本研究的目的是：描述患者特征，评估奥拉帕尼获得监管部门批准后的前三年内“标示外使用”（off-label use）的程度，分析剂量中断、剂量减少、控制副作用的药物，并评估至停药时间和总生存期。

标示外使用指临床实际使用药品的用法、用量或适应证不在具有法律效力的说明书规定范围内。

患者特征

研究人员确定了109名在研究期间分配到奥拉帕尼的患者（总共分配了858包）。对每月总销售数据的核查显示，在同一时期，医院购买105包。在奥拉帕尼纳入药物福利计划之前（2015年2月25日）没有使用记录。

所有患者在指定日期之前至少在瑞典连续居住两年，几乎所有患者（95％）2005年1月1日或之前居住于瑞典。在随访期间，没有患者移民。因此，能够随访所有患者，直至死亡或研究期结束（2017年12月31日）。所有患者的中位随访时间为319天（范围：10-1038）。

临床适应症和标示外使用

在109名患者中，89名患有卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，其中大多数被诊断为晚期（FIGO III或IV）。从癌症记入数据库到第一次分配奥拉帕尼的中位时间为3年零1个月（从1年4个月到12年不等）。另外11名患者在瑞典国家患者登记研究中记录了卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的诊断。剩下的9名患者因乳腺癌或前列腺癌处方奥拉帕尼。根据记录，认为100名患者接受奥拉帕尼治疗卵巢癌。卵巢癌患者的中位随访时间为396天（范围：31-1038）。

28名患者记录基因相关检测。其中，19名患者在奥拉帕尼治疗之前可能进行了BRCA1/2检测（时间范围为奥拉帕尼治疗前3个月至近8年）。28名患者（28％）既往被诊断患有乳腺癌。在53％，27％和25％的患者中分别记录乳腺癌家族史、妇科癌症家族史或两者兼有。在记录基因相关检测的28名患者中，16名有乳腺癌病史，26名患者有乳腺癌或妇科癌症家族史。

分别有75％和93％的患者记录与化学疗法相关的诊断和过程。总共有96名患者接受过化疗。其中，只有32名患者有记录表明在分配奥拉帕尼之前已经接受过铂类化疗。最近的铂类化疗时间在奥拉帕尼治疗之前一个月到近六年不等。

剂量调整

大多数卵巢癌患者（100名患者中的96名）开始服用奥拉帕尼：推荐剂量400mg（8粒胶囊），每天两次。在中位时间78天（范围：20-344）后，14名患者（14％）减少剂量。此外，至少13名患者观察到可能减少剂量的分配模式。总体而言，59名患者可能1至74天没有分配到奥拉帕尼。最后，在奥拉帕尼治疗过程中，36名患者使用甲氧氯普胺（metoclopramide）或昂丹司琼（ondansetron）。

至停药的中位时间和总生存期

在随访期间，57名患者停用奥拉帕尼。至停药的中位时间为289天（95％置信区间[CI]：226;338）。在有一年以上随访数据的患者中，44％的患者接受奥拉帕尼治疗至少一年。在有两年以上随访数据的患者中，33％的患者接受奥拉帕尼治疗至少两年。

在随访期间，26名患者死亡，其中大部分患者在死亡时已不使用奥拉帕尼治疗。奥拉帕尼的中位总生存期为1002天（95％CI：676;无法计算）。

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