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AML患者中的IDH2变异不仅丧失正常的催化功能,而且能催化α-KG生成致癌的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarChemicalbookate,2-HG),同时导致DNA和组蛋白过度甲基化。恩西地平靶向IDH2变异体,与它的活性中心结合,抑制了2-HG的生成。体外实验证实,与对照品野生型的IDH2比较恩西地平对IDH2的3种突变体R140Q、R172K和172S显示了更强大的抑制活力(超过40倍),能有效降低2-HG水平。
恩西地平的研究路线:在浓盐酸作用下,6-三氟甲基吡啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应,得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯,然后再与缩二脲发生成环反应得到6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮,经三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物,该氯化物再分别与1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反应得到终产物—恩西地平。
2017年,该药物公布了I期临床数据,结果显示,恩西地平(ENASIDENIB)有23%的完全有效率,效果可持续8.2个月,该药物被FDA以授予孤儿药资格并凭借I期实验数据于2017年8月上市,用于治疗携带IDH2突变的R/R AML成人患者。
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