阿达格拉西布是一款高选择性、不可逆的KRAS G12C突变蛋白抑制剂，属于RAS GTP酶家族靶向治疗药物。其作用机制为精准结合KRAS G12C突变蛋白的活性位点，通过共价修饰将其锁定于非活性构象，从而阻断下游MAPK等促增殖信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞生长并诱导凋亡。临床研究证实，阿达格拉西布单药或联合西妥昔单抗可显著缩小携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）患者的肿瘤负荷，延长客观缓解持续时间（DOR）。本品基于加速审批程序获批，后续需通过确证性试验进一步验证其临床生存获益。
药品称呼
通用名：阿达格拉西布、Adagrasib
商品名：KRAZATI
适应靶点
特异性靶向KRAS G12C突变蛋白，通过不可逆结合阻断其异常信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。
适应症和适应人群
适应症：
1、非小细胞肺癌（NSCLC）
适用于经FDA认证伴随诊断检测确认为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
需满足既往接受过至少一种系统性治疗（含铂化疗及免疫检查点抑制剂）。
2、结直肠癌（CRC）
联合西妥昔单抗，用于治疗经FDA认证伴随诊断检测确认为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性CRC成人患者。
需满足既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂及伊立替康为基础的化疗方案。
适应人群：经分子病理检测明确KRAS G12C突变阳性的晚期实体瘤患者。
规格与性状
规格：每片含阿达格拉西布200 mg。
性状：白色至类白色椭圆形薄膜衣片，表面光滑，一面压印凸起“200”字样，另一面为品牌标识“M”，片芯为白色至淡黄色粉末。
主要成分
活性成分：阿达格拉西布
辅料组成：
片芯：胶体二氧化硅、交聚维酮、微晶纤维素等。
包衣层：羟丙甲纤维素、麦芽糊精等。
用法用量
1、标准治疗方案
单药治疗NSCLC或联合治疗CRC：口服600 mg，每日两次（间隔约12小时），持续至疾病进展或不可耐受毒性。
联合用药：西妥昔单抗按推荐剂量静脉输注（每两周500 mg/m²或每周250 mg/m²）。
2、给药规范
整片吞服，无需考虑餐前或餐后服用（食物不影响生物利用度）。
若服药后发生呕吐，无需补服，按原计划时间服用下一剂。
漏服超过4小时应跳过该次剂量，直接按后续计划服药，禁止双倍剂量补偿。
3、剂量调整策略
首次减量：400 mg每日两次
二次减量：600 mg每日一次
永久停药：无法耐受600 mg每日一次时终止治疗。
4、关键剂量调整场景
≥3级恶心/呕吐或腹泻：暂停至症状恢复至≤1级后减量续用，并优化支持治疗（如止吐、补液）。
QTc间期延长（绝对值＞500 ms或较基线增加＞60 ms）：暂停并减量；若出现尖端扭转型室速或多形性室速则永久停药。
肝毒性（AST/ALT＞3×ULN）：根据分级调整剂量；若合并胆红素升高且排除其他病因，永久停药。
疑似间质性肺病（ILD）/肺炎：立即暂停用药并评估病因，确诊后永久停药。
不良反应
1、单药治疗NSCLC高频事件（≥25％）
消化系统：恶心（70％，≥3级4.3％）、腹泻（69％，≥3级0.9％）、呕吐（56％，≥3级0.9％）。
全身症状：疲劳（59％，≥3级7％）、外周水肿（32％）。
肌肉骨骼：肌肉骨骼疼痛（41％，≥3级7％）。
实验室指标异常：淋巴细胞减少（64％，≥3级25％）、AST升高（52％，≥3级6％）、低钠血症（52％，≥3级8％）。
2、联合治疗CRC高频事件（≥25％）
皮肤反应：皮疹（84％，≥3级4.3％）、皮肤干燥（36％）。
消化系统：腹泻（65％，≥3级5％）、呕吐（57％）、腹痛（30％，≥3级4.3％）。
血液系统：贫血（27％，≥3级7％）。
实验室指标异常：淋巴细胞减少（63％，≥3级17％）、ALT升高（51％，≥3级2.2％）、低镁血症（49％，≥3级7％）。
3、严重不良反应
胃肠道事件：单药治疗中3.8％出现胃肠道出血/梗阻，联合治疗中8.5％发生相关事件。
肝损伤：单药治疗0.3％报告药物性肝损伤，联合治疗中10％出现≥3级肝酶升高。
ILD/肺炎：单药治疗4.1％发生ILD/肺炎（1.4％为≥3级），其中1例致死。
注意事项
1、胃肠道全程管理
动态监测腹泻、恶心、呕吐的频率及严重度，必要时联合止吐剂（如5-HT3受体拮抗剂）和止泻药物（如洛哌丁胺）。
对持续性≥2级腹泻，建议补充电解质及静脉补液，预防脱水及肾功能损伤。
2、心脏安全性监控
基线及治疗期间定期监测心电图（ECG）及血钾、镁水平，尤其针对心衰、心动过缓或联用QT延长药物患者。
避免联用氟喹诺酮类、三环类抗抑郁药等已知QT延长药物。
3、肝功能动态评估
治疗前、治疗首3个月每月检测AST、ALT、碱性磷酸酶及总胆红素，后期根据临床指征调整检测频率。
若出现肝酶异常伴黄疸或凝血功能障碍，需立即停药并评估肝损伤程度。
4、肺部并发症预警
患者若出现新发呼吸困难、干咳或发热，需行高分辨率CT及血气分析，排除ILD/肺炎可能。
特殊人群用药
妊娠期：动物试验未显示致畸性，但人类数据有限，治疗期间需采取有效避孕措施。
哺乳期：药物及代谢物可能经乳汁分泌，治疗期间及末次给药后1周内禁止哺乳。
儿童：18岁以下患者的安全性及有效性尚未确立。
老年患者：≥65岁人群无需调整剂量，但需关注多药联用及肝肾功能衰退导致的代谢差异。
肝肾功能不全：轻中度损伤患者无需调整剂量，重度损伤者数据有限，建议谨慎使用。
禁忌症
目前无绝对禁忌症，但以下情况需严格规避：
先天性长QT综合征或基线QTc间期＞480 ms。
未纠正的低钾血症（血清钾＜4.0 mmol/L）或低镁血症（血清镁＜0.7 mmol/L）。
药物相互作用
1、禁忌联用药物
强效CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥英）：可降低阿达格拉西布血药浓度至无效水平（AUC减少95％）。
敏感CYP3A4底物（如咪达唑仑、环孢素）：阿达格拉西布抑制其代谢，导致AUC升高21倍，需避免联用或调整剂量。
QT间期延长药物（如胺碘酮、多非利特）：协同作用可能诱发致命性心律失常。
2、谨慎联用药物
对乙酰氨基酚：因CYP2E1代谢竞争，可能增加肝毒性风险，建议限制日剂量≤3 g。
药物过量
3、中毒表现
急性肾上腺功能抑制（低血压、高钾血症）、顽固性呕吐、QTc间期显著延长（＞600 ms）。
4、急救措施
立即停药并洗胃（摄入1小时内）。
静脉输注氢化可的松（100-200 mg）及生理盐水纠正休克。
持续心电监护，纠正电解质紊乱，必要时血液灌流清除药物。
药代动力学
吸收特性：口服后迅速吸收，生物利用度＞90％，中位达峰时间（T＜sub＞max＜/sub＞）6小时，稳态时血药浓度累积约6倍。
分布特征：表观分布容积（V＜sub＞d＜/sub＞）942 L，血浆蛋白结合率98％，组织中广泛分布。
代谢途径：主要经CYP3A4代谢，稳态时CYP2C9、CYP2D6参与次要代谢路径，生成无活性代谢物。
排泄途径：75％经粪便排泄（14％为原型药），4.5％经尿液排出（2％为原型药）。
半衰期：终末半衰期约23小时，支持每日两次给药方案。
贮存方法
温度控制：原瓶密封保存于20°C–25°C，允许短期（≤30天）存放于15°C–30°C。
防护要求：避光防潮，瓶内含硅胶干燥剂，开封后需保持瓶口密闭，避免片剂吸湿软化。
研发公司
Mirati Therapeutics(米瑞蒂治疗公司)
