达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗效果

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)的治疗效果

1、BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)作为单一药物

1)BREAK-3研究

在一项国际、多中心、随机(3:1)、开放标签、活性对照试验(BREAK-3研究；NCT01227889)，研究对象为250名既往未接受过治疗的BRAF V600E突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者。

既往使用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂的患者被排除在外。患者被随机分配接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克口服，每日两次(n = 187)或达卡巴嗪1000 毫克/平方米静脉注射，每3周一次(n = 63)。随机分配按基线时的疾病分期分层[不可切除的III期(局部淋巴结或在途转移)、M1a(远端皮肤、皮下或淋巴结转移)或M1b(肺转移)对比M1c黑色素瘤(所有其他内脏转移或血清LDH升高)]。主要疗效结果衡量指标是研究者评估的无进展生存期(PFS)。此外，一个独立的放射学审查委员会(IRRC)在预先指定的支持性分析中评估了以下疗效结果衡量指标:PFS、确认的总有效率(ORR)和反应持续时间(DoR)。

在随机接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的患者中，开始替代治疗前的中位随访时间为5.1个月，达卡巴嗪组为3.5个月。28名(44%)患者在疾病进展时从达卡巴嗪组转入接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗。

BREAK-3研究显示，在接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的患者中，无进展生存期具有统计学意义的增加。下表和下图总结了PFS的结果。

表:BREAK-3研究中研究者评估的无进展生存期和确认的总体应答结果

缩写:DoR，反应持续时间；置信区间；HR，危险比；NR，未达到。

a 按疾病状态分层的派克估计量。

b 分层对数秩检验。

图:BREAK-3研究中研究者评估的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

在基于IRRC评估的支持性分析和采用tHxID-BRAF分析法对回顾性确认的V600E突变阳性黑色素瘤患者进行的探索性亚组分析中，PFS结果与主要疗效分析的结果一致。

2)BREAK-MB研究

在一项单臂、开放标签、两队列、多中心试验(BREAK-MB研究)中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗BRAF V600E突变阳性、脑转移黑色素瘤的活性；NCT01266967)。所有患者均服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)150毫克，每日两次。队列A中的患者(n = 74)以前没有接受过脑转移瘤的局部治疗，而队列B中的患者(n = 65)至少接受过一次脑转移瘤的局部治疗，包括但不限于手术切除、全脑放疗或立体定向放射外科手术，如伽玛刀、基于线性加速的放射外科手术或带电粒子。此外，队列B中的患者需要有先前治疗过的病变或未治疗过的病变的疾病进展证据。附加合格标准为:造影增强MRI上至少有一个可测量的最大直径为0.5厘米或更大的病变，皮质类固醇剂量稳定或减少，以及既往治疗转移性疾病的系统方案不超过两个。主要疗效结局指标是评估每个队列中的总体颅内反应率(oir)。

队列A中患者的中位年龄为50岁，72%为男性，100%为白人，59%的患者治疗前ECOG表现状态为0，57%的患者基线时LDH升高。队列B中患者的中位年龄为51岁，63%为男性，98%为白人，66%的治疗前ECOG表现状态为0，54%的患者基线时LDH升高。由独立放射学审查委员会确定的颅内反应率(掩蔽研究者反应评估)在队列A中为18% (95% CI: 10%，28%)，在队列b中为18% (95% CI: 10%，30%)。两个队列中颅内反应的中位持续时间为4.6个月。

2、BRAF V600E或V600K不可切除或转移性黑色素瘤达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼

1)COMBI-d研究和COMBI-v研究

在两项国际、随机、活性对照试验中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼给药的安全性和疗效:一项双盲试验(COMBI-d研究；NCT01584648)和一项非盲试验(COMBI-v研究；NCT01597908)。

COMBI-d研究比较了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼与达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和安慰剂作为不能切除(ⅢC期)或转移性(IV期)BRAF V600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗。患者被随机分配(1:1)接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克每日两次和曲美替尼2毫克每日一次或达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克每日两次加匹配安慰剂治疗。随机分配按LDH水平(> ULN对≤ ULN)和BRAF突变亚型(V600E对V600K)分层。主要疗效结果是按照RECIST v1.1由研究者评估的无进展生存期(PFS)，以及总生存期(OS)和确认的总有效率(ORR)的其他疗效结果衡量指标。

COMBI-v研究比较了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼与维莫非尼作为不能切除(ⅢC期)或转移性(Ⅳ期)BRAF V600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗方案。患者被随机分配(1:1)接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)150毫克每日两次和曲美替尼2毫克每日一次或维莫非尼960毫克每日两次治疗。随机分配按乳酸脱氢酶(LDH)水平(> ULN对≤ ULN)和BRAF突变亚型(V600E对V600K)分层。主要疗效结果衡量指标是总体生存率。研究者根据RECIST v1.1评估的其他疗效结果指标为PFS和ORR。

在COMBI-d研究中，423名患者被随机分配至达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)+曲美替尼组(n = 211)或达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)+安慰剂组(n = 212)。中位年龄为56岁(范围:22-89)，53%为男性，> 99%为白人，72%的ECOG表现状态为0，4%为ⅢC期，66%为M1c疾病，65%为正常LDH，2名患者有脑转移史。所有患者均有含BRAF V600E或V600K突变的肿瘤，这些突变是通过采用FDA批准的伴随诊断试验进行集中检测确定的；85%为BRAF V600E突变，15%为BRAF V600K突变。

在COMBI-v研究中，704名患者被随机分配至达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)曲美替尼组(n = 352)或单药剂维莫非尼组(n = 352)。中位年龄为55岁(范围:18至91岁)，96%为白人，55%为男性，6%为ⅢC期，61%为M1c疾病，67%为正常LDH，70%为ECOG表现状态0，89%为BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，1例患者有脑转移病史。

COMBI-d和COMBI-v研究显示，OS和PFS的改善具有统计学意义。下表及下图总结了疗效结果。

表:BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效结果

缩写:DoR，反应持续时间；ORR，总体响应率；置信区间；HR，危险比；NR，未达到。

a 基于77%的信息，将P值与中期分析的分配α0.021进行比较。

b PFS和ORR由研究者评估。

图:COMBI-d研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线

图:COMBI-v研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线

2)COMBI-MB研究

在一项非随机、开放标签、多中心、多队列试验(COMBI-MB研究)中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗转移性BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的活性。NCT02039947)。符合条件的患者需至少有一处可测量的颅内病变，且无软脑膜疾病、直径大于4 cm的脑实质转移瘤、眼黑色素瘤或原发性粘膜黑色素瘤。患者每日两次口服达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克，每日一次口服曲美替尼2毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果衡量指标是颅内反应率，定义为根据RECIST v1.1有确认颅内反应的患者百分比，根据独立审查评估，修改后允许出现直径至少为5毫米的五个颅内靶病变。

COMBI-MB研究纳入了121例BRAF V600E (85%)或V600K (15%)突变患者。中位年龄为54岁(范围:23至84岁)，58%为男性，100%为白人，8%来自美国，65%在基线时LDH正常，97%的ECOG表现状态为0或1。87%的患者无颅内转移症状，13%的患者有症状，22%的患者接受了脑转移瘤的局部治疗，87%的患者还有颅外转移瘤。

颅内缓解率为50% (95% CI: 41，60)，完全缓解率为4.1%，部分缓解率为46%。颅内反应的中位持续时间为6.4个月(范围:1至31)。在有颅内反应的患者中，9%的患者以病情稳定或进展为最佳总体反应。

3、BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

COMBI-AD (NCT 01682083)是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了通过tHxID-BRAF分析法检测到的BRAF V600E或V600K突变和局部淋巴结病理受累的Ⅲ期黑色素瘤患者。患者被随机分配(1:1)接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克每日两次和曲美替尼2毫克每日一次或两个安慰剂治疗，最长1年。

纳入要求在随机分配前12周内完成黑色素瘤切除和淋巴结切除。试验排除了粘膜或眼部黑色素瘤、不可切除的在途转移瘤、远处转移瘤或既往接受过包括放疗在内的全身抗癌治疗的患者。随机分配按BRAF突变状态(V600E或V600K)和美国癌症联合委员会(AJCC；第7版)阶段(ⅢA、ⅢB或ⅢC)。主要疗效结果指标为无复发生存期(RFS)，定义为从随机分配到疾病复发(局部、区域或远处转移)、新发原发性黑色素瘤或任何原因导致的死亡(以研究者评估的最先发生者为准)的时间。患者在前两年每3个月及之后每6个月接受一次肿瘤复发影像学检查。

在COMBI-AD中，共有870名患者被随机分配:438名接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗，432名接受安慰剂治疗。中位年龄为51岁(范围:18至89岁)，55%为男性，99%为白人，91%的ECOG表现状态为0。疾病特征为AJCC期、ⅢA期(18%)、ⅢB期(41%)、ⅢC期(40%)、未知期(1%)；BRAF V600E突变(91%)、BRAF V600K突变(9%)；肉眼可见的淋巴结(65%)；和肿瘤溃疡(41%)。随访的中位持续时间(从随机分配到最后一次接触或死亡的时间)为2.8年。

与随机分配接受安慰剂的患者相比，随机分配接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼给药的患者中，COMBI-AD显示RFS有统计学意义的改善。下表和下图所示为疗效结果。

表:COMBI-AD辅助治疗黑色素瘤的疗效结果

缩写:HR:危险比；置信区间；NE，不可估价。

a 一个从分层对数秩检验估计器中获得的派克估计器。

b 按疾病阶段(ⅢA对ⅢB对ⅢC)和BRAF V600突变类型(V600E对V600K)分层的对数秩检验。

图:COMBI-AD辅助治疗黑色素瘤无复发生存期的Kaplan-Meier曲线

4、BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、三队列、非随机、活性评估、开放标签试验中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单独给药或与曲美替尼联合给药的安全性和疗效(研究BRF113928，NCT01336634)。关键合格标准为:局部确认的BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌转移性肿瘤，既往无BRAF或MEK抑制剂暴露，无EGFR突变或ALK重排(除非患者既往接受酪氨酸激酶抑制剂治疗有进展)。队列A和B中的患者必须至少接受过一次针对非小细胞肺癌的铂类化疗方案，且已证明疾病进展，但之前的系统方案不超过三次。纳入队列C的患者不可能接受过转移性非小细胞肺癌病的既往系统治疗。队列A中的患者每日两次服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)150毫克。队列B和C中的患者接受了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)150毫克每日两次和曲美替尼2毫克每日一次的治疗。主要疗效结果衡量指标是根据独立审查委员会(IRC)和DoR评估的RECIST v1.1的总体应答率(ORR)。

共纳入171例患者，其中队列A纳入78例患者，队列B纳入57例患者，队列c纳入36例患者。研究人群的特征为:中位年龄66岁，48%为男性；81%为白人，14%为亚裔，3%为黑人，2%为西班牙裔；60%以前吸烟者，32%从未吸烟者，8%现在吸烟者；27%的患者ECOG性能状态(PS)为0，63%的患者ECOG PS为1，11%的患者ECOG PS为2；99%有转移性疾病，其中6%在基线时有脑转移，14%在基线时有肝转移；11%的患者在辅助环境下接受全身抗癌治疗，135名先前接受治疗的患者中有58%仅接受过一种针对转移性疾病的既往全身治疗；98%有非鳞状组织学。

下表汇总了疗效结果。

表:基于研究BRF113928中独立审查的疗效结果

缩写:CI:置信区间；DoR，反应持续时间；ORR，总体响应率。

a 表示主要分析应答者队列的最终分析结果(截止日期2021年2月24日)。

在一项对经回顾性、集中确认的BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌患者进行的occon ine Dx Target Test亚组分析中，ORR结果与上表所示结果相似。

5、BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌

在一项活性评估、九队列、多中心、非随机、开放标签试验中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药的安全性和疗效(研究BRF117019NCT02034110)，用于患有BRAF V600E突变的罕见癌症患者，包括没有标准局部治疗方案的局部晚期、不可切除或转移性ATC患者。试验BRF117019排除了无法吞咽或保留药物的患者；之前接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者；有症状或未经治疗的中枢神经系统转移；或患有气道阻塞。患者接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 150毫克每日两次和曲美替尼2毫克每日一次治疗。主要疗效结果衡量指标是根据独立审查委员会(IRC)和DoR评估的RECIST v1.1的总体应答率(ORR)。

纳入了36名患者，可评估ATC队列中的应答情况。中位年龄为71岁(范围:47-85岁)；44%为男性，50%为白人，44%为亚裔；94%的患者ECOG表现状态为0或1。先前的抗癌治疗包括手术和外照射放射治疗(各83%)，以及全身治疗(67%)。

下表汇总了疗效结果。

表:基于研究BRF117019独立审查的ATC队列疗效结果

缩写:ATC，间变性甲状腺癌；DoR，反应持续时间；置信区间；NE，不可估计；ORR，总体响应率。

6、BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性实体肿瘤

在试验BRF117019、NCI-MATCH和CTMT212X2101中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性、不可切除或转移性实体肿瘤的安全性和疗效，COMBI-d、COMBI-v和BRF 113928。在成人研究中，患者接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)150毫克每日2次，曲美替尼2毫克每日1次。主要疗效结局指标为ORR/RECIST v1.1、RANO [HGG]或改良的RANO [LGG]标准和反应持续时间(DoR)。

1)BRF117019研究和NCI-匹配研究

研究BRF117019(NCT02034110)是一项多队列、多中心、非随机、开放标签试验，针对BRAF V600E突变的选定肿瘤患者，包括高级别胶质瘤(HGG)(n = 45)、胆道癌(BTC)(n = 43)、低级别胶质瘤(LGG)(n = 13)、小肠腺癌(ASI)(n = 3)、胃肠间质瘤(GIST)(n = 1)和间变性甲状腺癌。患者是根据对BRAF V600E突变状态的局部评估入组的；一个中心实验室证实，在105例患者中，有93例存在BRAF突变。

NCI-匹配研究(NCT02465060)的Arm H(EAY131-H)是一项单臂、开放标签研究，纳入了BRAF V600E突变患者。黑色素瘤、甲状腺癌或CRC患者被排除。招募时的BRAF V600E突变状态由中央或当地实验室检测确定。研究对象包括患有实体瘤的成人患者，包括胃肠道肿瘤(n = 14)、肺肿瘤(n = 7)、妇科或腹膜肿瘤(n = 6)、CNS肿瘤(n = 4)和下颌骨成釉细胞瘤(n = 1)。

在BRF117019和NCI-MATCH纳入的131例肿瘤类型如表21所示的患者中，基线特征为:中位年龄51岁，20%年龄65岁或以上；56%为女性；85%白人，9%亚洲人，3%黑人，3%其他；37% ECOG 0、56% ECOG 1和6% ECOG 2。在131名患者中，90%接受了既往系统治疗。

下表汇总了实体瘤患者的疗效结果。

表:基于研究BRF117019和NCI-MATCH Arm H的独立综述的疗效结果

缩写:PR，部分反应。

a 不包括非小细胞肺癌(n = 6)和ATC (n = 36)[之前已批准达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼的肿瘤类型]。

b 中位DoR 9.8个月(95% CI: 5.3，20.4)。

c 中位DoR 13.6个月(95% CI: 5.5，26.7)。

d 表示受权利审查的DoR。

2)CTMT212X2101 (X2101)研究

研究X2101 (NCT02124772)是一项针对难治性或复发性实体瘤患儿的多中心、开放标签、多队列研究。C部分是在BRAF V600E突变患者中达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼的剂量递增情况。D部分是在BRAF V600E突变的LGG患者中达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼的队列扩展期。主要疗效结果衡量指标是由独立审查委员会根据RANO标准评估的ORR。

在48例儿童患者中评估了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼的疗效，其中包括34例LGG病患者和2例HGG病患者。

对于C和D部分BRAF V600E突变体LGG和HGG的患者，中位年龄为10岁(范围：1-17)；50%为男性，75%为白人，8%为亚洲人，3%为黑人；58%的Karnofsky/Lansky表现状态为100。先前的抗癌治疗包括手术(83%)、外束放射治疗(2.8%)和全身治疗(92%)。ORR为25%(95%可信区间： 12%，42%)。对于9例有反应的患者，78%的患者DoR为6个月，44%的患者≥为24个月。

研究G2201 (NCT02684058)是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究，研究对象为患有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)和患有复发性或进行性BRAF V600E突变HGG的未接受过化疗的儿科患者，研究对象为达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼。HGG病患者被纳入单臂队列。HGG队列的主要疗效结果衡量指标是ORR，由独立审查委员会根据RANO 2010年标准进行评估。

在41例复发或进行性HGG患儿中评价了达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼的疗效。

纳入HGG队列的BRAF V600E突变HGG患者的中位年龄为13岁(范围:2至17岁)；56%为女性，61%为白人，27%为亚裔，2.4%为黑人，37%的Karnofsky/Lansky性能状态为100。之前的抗癌治疗包括手术(98%)、放疗(90%)和化疗(81%)。ORR为56% (95% CI: 40，72)。未达到中位DOr(95% CI:9.2，NE)。在HGG队列中应答的23例患者中，78%的患者DoR个月，48%的患者≥ 12个月，22%的患者≥ 24个月。

7、BRAF V600E突变阳性低级别胶质瘤

1)CDRB436G2201 (G2201)研究-低级别胶质瘤队列

在一项多中心、开放标签试验(研究CDRB436G2201NCT02684058)。需要首次全身治疗的LGG(世卫组织1级和2级)患者按2:1的比例被随机分配到达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)+曲美替尼(D + T)或卡铂+长春新碱(C + V)组。

通过局部评估或中心实验室检测前瞻性地确定了BRAF突变状态。此外，由中心实验室对可用肿瘤样本进行回顾性检测，以评估BRAF V600E突变状态。

患者接受基于年龄和体重的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼给药，直至失去临床益处或毒性不可接受。卡铂和长春新碱按体表面积给药，剂量分别为175毫克/平方米和1.5 毫克/平方米(患者< 12千克时为0.05毫克/千克)，作为一个10周诱导疗程，随后进行8个6周维持治疗周期。

主要疗效结果衡量指标是根据RANO·LGG(2017年)标准通过独立审查得出的总体应答率(ORR)。其他疗效结果指标为无进展生存期和总生存期。当所有患者完成至少32周的治疗时，进行主要分析。

在LGG队列中，110名患者被随机分配到D + T组(n = 73)或C + V组(n = 37)。中位年龄为9.5岁(范围:1至17岁)；60%为女性。研究G2201显示，与随机分配到C + V组的患者相比，随机分配到D + T组的LGG患者的ORR和PFS有统计学意义的改善。疗效结果见下表。

表:基于G2201研究独立回顾的疗效结果(LGG队列)