劳拉替尼(lorlatinib)有望进军肺癌一线用药领域

2017年4月27日辉瑞公司宣布FDA授予下一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶（ALK/ROS1）抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）突破性治疗药资格，用于一种以上ALK抑制剂无效ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。那劳拉替尼（lorlatinib）有望成为肺癌的一线用药吗？

在ESMO虚拟大会2020年总统研讨会上提出的CROWN试验的计划中期分析中，与克唑替尼(crizotinib)相比，劳拉替尼(lorlatinib)显着改善了ALK + 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）。这些结果看起来有望确保该药物成为标准的一线治疗方法。

III期开放标签试验涉及296名先前未接受治疗的ALK + IIIB / IV期NSCLC患者-在23个国家的104个研究地点进行了研究-他们按1：1的比例随机接受lorlatinib（每天一次100毫克）或crizotinib（250毫克）每天两次）;291人实际接受了研究治疗。根据中枢神经系统转移灶的存在和种族对患者进行分层。主要终点是通过盲人独立中央评价（BICR）进行的PFS。

截至数据截止（2020年3月20日），BICR对PFS的中位随访时间为lorlatinib（n = 149）为18.3个月（95％置信区间[CI] 16.4–20.1）和14.8个月（95％CI）克唑替尼（n = 147）为12.8–18.4）。

与克唑替尼相比，劳拉替尼(lorlatinib)通过BICR可使PFS改善72％（危险比[HR] 0.28； 95％CI 0.191-0.413；分层的一侧p <0.001）。不可估计劳拉替尼和克唑替尼的中位无进展生存时间（NE）和9.3个月（95％CI 7.6-11.1）。BICR与劳拉替尼的12个月中位PFS率是克唑替尼的两倍（分别为78.1％和38.7％）。BICR分析的结果得到了研究者评估的PFS数据的支持。

劳拉替尼还与BICR的最佳总体缓解率（BOR）的数值改善相关。四分之三（n = 113 [76％]）接受lorlatinib的患者获得了完全缓解（CR）（n = 4）或部分缓解（PR）（n = 109）。相比之下，克唑替尼的BOR率为58％，没有CR和85 PR。接受洛拉替尼治疗的应答者中位反应持续时间（DOR）为NE，而接受克唑替尼的应答者中位反应持续时间为11.0个月（95％CI 9.0-12.9）。

劳拉替尼优于克唑替尼的BOR数值获益扩展至30例可测量的脑转移患者。接受劳拉替尼治疗的17名患者中有14名（82％）患有CR（n = 12）或PR（n = 2），而接受克唑替尼的13名患者中有3名（23％）（1 CR和2 PR）。响应者的颅内DOR为劳拉替尼合并NE，洛来替尼为9.4至11.1个月。

劳拉替尼(lorlatinib)（72.5％）的3/4级不良事件（AEs）发生率高于克唑替尼（55.6％），而劳拉替尼组中的大多数AEs是实验室异常（主要是脂质异常）。然而，与克唑替尼相比，接受劳拉替尼的患者较少发生AE，导致治疗中断（6.7％比9.2％）。