Tipifarnib治疗HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌具有显著疗效

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在全球范围内每年新发病例超过50万，主要与吸烟、饮酒以及人类乳头状瘤病毒感染有关，目前的标准治疗方案有限，且针对携带HRAS突变的复发性/转移性HNSCC患者的疗效不佳。tipifarnib（Zarnestra）由Kura公司开发，是一类强效、高选择性的法尼基转移酶抑制剂，曾在5000多例癌症患者中进行了试验，在某些患者中具有显著且持久的抗癌活性，可用于多种实体瘤和血液癌的治疗。

根据《临床肿瘤学杂志》中发表的一项单臂、开放标签2期试验（NCT02383927）数据，tipifarnib在携带HRAS突变的复发性/转移性HNSCC患者中的疗效令人鼓舞。“在HNSCC患者人群中，HARS突变的发生率为4%-8%，目前仍缺乏针对性的治疗方案”，研究人员表示。“本试验旨在评估tipifarnib靶向HARS突变的作用，以便为这些患者提供更加有效的治疗选择。”

该试验纳入了30例HNSCC患者，这些患者既往接受过标准治疗，即西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）、纳武单抗（nivolumab，Opdivo）以及派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）治疗，其中20例在数据截止时具有可评价的高变异等位基因频率（VAF）。入组患者接受了为期28天的治疗，在第1-7天和第15-21天每日两次口服600 mg或900 mg的tipifarnib。主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点包括安全性和耐受性。

该队列中ORR为55%（95%CI，31.5%-76.9%），中位总生存期（OS）为15.4个月（95%CI，7.0-29.7）。对于这些接受tipifarnib治疗的患者，其中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI，3.6-16.4），而患者上次既往治疗时的中位PFS为3.6个月（95%CI，1.3-5.2）。

在这30例HNSCC患者中，由tipifarnib引起的常见治疗突发不良事件为贫血（37%）和淋巴细胞减少症（13%）。“试验表明，tipifarnib在既往接受过大量治疗的高VAF、携带HRAS突变的复发性/转移性HNSCC患者中具有显著的抗肿瘤活性，其55%的ORR前所未有，相比之下，患者既往标准治疗时的ORR范围是13%-16%”，研究人员表示。

研究的一些局限性包括非随机化、开放标签以及患者样本量较小。研究人员目前正在进行AIM-HN和SEQ-HN试验（NCT03719690），以进一步验证这些数据，评估tipifarnib在携带HRAS突变的HNSCC患者中的疗效和安全性以及HRAS突变对HNSCC治疗选择的影响。

参考资料：https://www.cancernetwork.com/view/tipifarnib-produced-positive-efficacy-data-for-treatment-of-hnscc-with-hras-mutations