贝达喹啉——耐多药结核病患者长期治疗的首选药物

世界卫生组织（world health organization，WHO）在2018年发布的全球结核病报告显示：截止至2017年，全球约有1 000万例新发结核病患者，其中约48.4万例为新发耐利福平结核病（rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB）患者，而其中78％的患者为耐多药结核病（multidrug- resistant tuberculosis，MDR-TB）；6.2％的MDR-TB患者为广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）。中国是MDR-TB和RR-TB高发国家之一，每年约有5.7万例新发MDR-TB病例，但其治愈率仅为54%；每年约有3.7万例新发RR-TB病例，然而其治愈率低于62%。在此背景下，MDR/RR-TB的治疗是我国乃至全球结核病控制的重点与难点。

贝达喹啉（bequiline）是自1971年以来市场上批准的第一种新的抗结核药物。贝达喹啉是WHO 2020年发布的《耐药性结核病综合治疗指南》、中国结核病协会2019年发布的《耐药性结核病化学治疗指南》以及中国医学会结核病分会发布的《耐多药和耐利福平结核病治疗专家共识（2019年版）》中的A类药物。贝达喹啉于2020年1月被我国食品药品管理局批准进入中国市场。为了更合理地使用贝达喹啉这一国内市场上唯一的新药，笔者总结了贝达喹啉的临床应用和研究进展。

一、贝达喹啉的分子结构及作用机制

贝达喹啉化学名称为（1r，2s）-1-（6- 溴 -2- 甲氧基 -3- 喹啉）-4-（二甲氨基）-2-（1- 萘基）-1-苯基-2-丁醇，式为C32H31Bn2O2 C4H4O4，相对分子质量为671580。

贝达喹啉是一种代表性的二芳基喹啉类药物，通过抑制结核分枝杆菌（MTB）的三磷酸腺苷（ATP）合成而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉可与ATP合酶寡聚体C结合，影响ATP合酶质子泵的活性，阻断ATP的合成，从而阻断结核杆菌的 ATP能量供应，起到抗菌杀菌作用。由于贝达喹啉的作用机制不同，对传统的抗结核药物没有交叉耐药性，并且对敏感、耐药和休眠菌株具有很强的抗菌活性。

二、贝达喹啉在MDR/RR-TB治疗中的现状

2012年，贝达喹啉被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗MDR/RR-TB。随后，美国疾病控制和预防中心(CDC)和WHO发布了指导方针——在没有其他有效的治疗方法的情况下，贝达喹啉可作为MDR-TB联合治疗的一部分。来源于多个国家的临床数据支持了这一指导方针。此外，2018年WHO将抗结核药物重新分类，贝达喹啉被列为MDR/RR-TB长期治疗的首选药物。2018年，中国医学会结核病分会组织专家就新型抗结核药贝达喹啉的临床应用达成专家共识。

三、贝达喹啉的适应症及其临床应用

目前，贝达喹啉的适应症是基于两项IIb期临床试验制定的，其目标人群是MDR/RR-TB患者。

1.MDR-TB：常规药物未能构成有效化疗方案，如A、B、C组对药物或二线抗结核药物中吡嗪酰胺的体外耐药性，或出现药物不良事件，耐受性差，或禁忌症。 2.RR-TB：当常规药物无法组成有效化疗方案时，如体外耐药或药物不良事件，A、B、C组二线抗结核药物中吡嗪酰胺耐受性差或禁忌症。 3.XDR-TB：当加入贝达喹啉后能组成有效化疗方案时，方可应用。

1.贝达喹啉在MDR-TB和（或）RR-TB长期治疗中的应用评价

在2018年发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志上的一篇荟萃分析(Meta analysis)中，作者从Medline、Embase 和 Cochrane Library等数据库中筛选了2009年1月1日至2016年4月30日期间使用贝达喹啉治疗MDR-TB的观察性和实验性文章。总计从25个国家的50项研究中选择了12030名患者。分析结果表明，贝达喹啉可降低初次治疗失败和复发的危险，调解后的优势比为0.10（95％ CI：0.05～0.14）；殒命危险调解后的优势比为-0.14（95％ CI：-0.19～-0.10）。该研究结果表明，含有贝达喹啉的长期治疗方案可进一步提高治疗成功率，降低病死率，从而奠基其在治疗MDR/RR-TB中的优势地位。

2. 贝达喹啉在MDR-TB和（或）RR-TB短期治疗中的应用评价

目前世界上有几种含贝达喹啉的短期治疗方案。根据南非结核病项目的数据，世界卫生组织评估了含有贝达喹啉的总口服短期化疗方案。南非的方案是4 ~ 6 BDQ-LFX/MFX-ETO-EMB-PZA-INHH-CFZ/5 LFX/MFX-CFZ-PZA-EMB（BDQ:贝达喹啉；Lfx:左氧氟沙星；Mfx:莫西沙星；埃托奥:埃塞俄比亚人；EMB:乙胺丁醇；PZA:吡嗪酰胺；异烟肼:大剂量异烟肼；Cfz:氯丙嗪）。结果表明，贝达喹啉能显著提高耐多药结核病患者的治疗成功率，显著降低失访率。上述方案适用于既往未接触过二线药物且已被证明对氟喹诺酮类药物敏感的患者。无论患者是否感染艾滋病病毒，治疗结果都是相似的。但由于缺乏数据，需要在实验条件下及时评估上述方案的有效性、安全性和耐受性。而且时间短，这种方案还没有得到广泛应用。

3.总结

WHO于2020年发布的《耐药结核病整合指南》推荐使用贝达喹啉的3种规范化治疗方案（1）治疗MDR／RR-TB全口服短程治疗；（2）治疗MDR/RR-TB的个体化、长程治疗；（3）治疗XDR-TB。对于确诊为MDR/RR-TB的患者，如果他们符合某些条件（即在使用本计划所包括的二线抗结核药物前不超过一个月，可以排除对氟喹诺酮类药物有耐药性的患者，没有播散性结核病，也没有严重的肺外结核病），建议使用贝达喹啉9~12个月；建议用含有贝达喹诺酮类药物的口服制剂取代含有贝达喹诺酮类药物的标准短程注射剂。目前大多数正在进行的MDR/RR-TB临床试验都是贝达喹啉的口服方案，疗程6-9个月，短期治疗方案是MDR/RR-TB的未来治疗趋势。

四、贝达喹啉的用法及用量

贝达喹啉作为MDR-TB联合治疗的一部分，其有效成分二芳基喹啉可用于治疗分枝杆菌。MDR-TB可能会持续24周，期间需要多种药物治疗（至少使用四种其他药物）

第1~2周: 400mg口服，每日一次，连续服用2周。第3~24周：200mg 口服，每周3次，连续服用22周。

五、贝达喹啉的不良反应及安全性

1.不良反应

> 10％：恶心（38％），关节痛（32.9％），头痛（27.8％）。 1-10％：转氨酶升高（8.9％），血淀粉酶增加（2.5％）。

2.安全性

有研究表明，富马酸贝达喹啉片存在导致转氨酶升高及QT间期延长的风险，但其发生率较低。一项大样本队列研究表明，未见转氨酶升高病例，QT间期延长发生率为13. 33%，但经重复心电图确定 QTc＜500 ms，未中断治疗。且两组不良反应总发生率差异也无统计学意义。由此可见，富马酸贝达喹啉片的应用虽存在一定 QTc 延长、转氨酶升高等风险，但并未显著增加治疗不良反应风险。一项来自美国的中期分析队列研究也指出，富马酸贝达喹啉片虽具有普遍QT间期延长现象，但患者总体耐受性良好，安全性好。

六、贝达喹啉上市后价格及医保政策

在中国上市的贝达喹啉原研药是由美国强生公司（Janssen-Cilag International N.V.）研制的，其商品名称为斯耐瑞（Sirturo），药剂规格为100mg/片，188片/瓶（盒），指导售价为3.76万元（人民币）。

2018年，在新的抗结核药物引进和保护工程的支持下，我国符合条件的患者获得了贝达喹啉赠药。这一举措不仅使患者受益，而且为医生进一步应用该药物提供了更多的经验。从2020年4月起，国家协议的27种药品暂定为门诊特定药品，并纳入医疗保险门诊报销范围，其中就包含贝达喹啉。门诊特定药品的使用不设最低缴费线，有关费用由基本医疗保险统筹基金支付。原则上，乙类诊所特定药物的首次自负付比例为20% 。城乡居民医疗保险统筹基金支付比例为80%（扶贫期间农村参保贫困人口统筹基金支付比例为85%），职工医疗保险统筹基金支付比例约为85%。目前报销地区有限，因此大多数患者都选择海外购药这一途径。

七、总结与展望

近年来，含有贝达喹啉的各种化疗方案被用于MDR/RR-TB及XDR-TB，成功率高，安全性好。贝达喹啉的临床应用越来越广泛，我国在该药物的使用方面也有一定的经验。我国通过TMC207-C209的临床研究项目及“抗结核新药引入和保护项目”的推广，实现了广大患者和临床医生的双赢。但贝达喹啉与其他药物的最佳组合、与新药的组合、短期方案的使用、耐药性的监测和预防、特殊人群和肺外结核的使用，以及使用6个月以上的药物的疗效和安全性，还需要进一步研究和探讨。

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