肾透明细胞癌的免疫及联合治疗研究前沿速递（一）

帕博利珠单抗与安慰剂作为肾细胞癌患者辅助治疗的对比：KEYNOTE-564研究的患者报告结局（PRO）

对于局限性肾细胞癌，现今世界上没有高证据级别的被接受的标准辅助治疗方案，近半数患者会经历术后复发，肾切除术是其标准治疗方案。本次我们一起来了解一下KEYNOTE-564研究中帕博利珠单抗与安慰剂辅助治疗肾切除术后局限性肾细胞癌患者的报告结局（PRO）。

KEYNOTE 564研究是一项随机、双盲、III期临床研究，入组患者需要满足：组织学确证的肾透明细胞癌、随机前肾切除术≤12周、既往未接受过系统治疗、ECOG评分为0或1、组织样本可用于PD-L1评估。

患者按1:1随机分为两组，一组接受200mg的帕博利珠单抗，一组接受安慰剂。该研究的主要终点为DFS（无病生存期），关键次要终点为OS（总生存期）。

研究结果显示，在ITT人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组12个月的DFS率分别为85.7%和76.2%；24个月DFS率分别为77.3%和68.1%。与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗肾透明细胞癌显著提高患者DFS获益。各亚组的DFS获益基本一致，DFS亚组分析均倾向于帕博利珠单抗辅助治疗。

安慰剂组与帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关不良事件发生率分别为1.2%和18.9%，无未预知的不良事件发生。

从基线至52周，对于FKSI-DRS评分：两个试验组的评分均未达到较基线有意义变化1（虚线）的估计阈值且置信区间重叠。

对于QLQ-C30 HRQoL评分：两个试验组的评分均未达到较基线有意义变化1（虚线）的估计阈值且置信区间重叠。

对于QLQ-C30症状评分：两个试验组的评分均未达到较基线有意义变化1（虚线）的估计阈值且置信区间广泛重叠。

综上，KEYNOTE-564是首个免疫治疗应用于肾细胞癌辅助治疗产生阳性结果的III期临床研究。在帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗背景下，未观察到健康相关QoL或症状评分存在有临床意义的差异。KEYNOTE-564的患者报告结局（PRO结果）支持KEYNOTE-564首次分析报告中的有效性和安全性结果，帕博利珠单抗是辅助治疗肾细胞癌患者的潜在新标准治疗方案。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者：一项随机II期试验（PRISM）

伊匹木单抗（IPI；CTLA4靶向抗体）联合纳武利尤单抗（Nivo：PD-1靶向抗体）是一种获批用于中高风险晚期肾癌患者一线治疗的联合方案。在III期临床试验CheckMate-214中，与舒尼替尼相比，IPI+NIVO在中/高风险的晚期肾癌患者患者中显示出ORR改善及显著的OS获益，但治疗期间3级以上不良反应发生率较高。在治疗晚期肾癌中，尚未确定IPI+NIVO的最佳剂量，II期PRISM研究旨在评价在不影响疗效的情况下进一步延长给药周期是否可降低毒副作用。

该研究为一项随机、开放的II 期临床研究，入组患者按2:1随机分为两组，一组为改良的IPI（3mg/kg的NIVO+1mg/kg的IPI，每12周给药一次，共四次，伴随干预性240/480mg的NIVO），另一组为标准IPI（安全性对照药物）（3mg/kg的NIVO+ 1mg/kg的IPI，每3周给药一次，共四次，续贯480mg的NIVO）。

该研究的主要终点为开始治疗后12个月内发生至少1例CTCAE（5.0版）3级或4级治疗相关AE的患者比例，关键次要终点为12个月时改良IPI组的无进展生存期（对照历史PFS评估）与舒尼替尼相关。

两组患者的中位年龄分别为 61岁和65岁，同时两组研究纳入的患者男性所占比例均＞70%。

IMDC风险分级比例显示，两组处于中危风险的患者比例最大，均＞50%；两组既往接受肾切除术的患者比例均＞60%；晚期转移的患者最常见的转移病灶位于肺部，其次是淋巴结的转移。

关于该研究的主要终点，12个月内发生治疗相关3/4级AE的患者，给药周期调整组显著低于标准给药方案组：32.8% vs. 53.1%。

在调整ITT人群中，调整给药周期IPI组12个月PFS率为46.1%，既往历史数据为39.7%；关于12个月的OS率，调整给药周期IPI组为88.3%，标准给药周期IPI组83.7%。

研究结果显示，在该未经治疗的肾细胞癌患者队列中，伊匹木单抗采用Q12W（每12周给药一次）代替Q3W（每3周给药一次）给药，发生3级或4级AEs的患者比例显著降低(33% v 53%)。缓解情况结果表明, 调整给药方案并没有明显降低ORR和PFS，本研究的积极结果支持未来探索不同IPI/NIVO给药方案研究。

抗生素治疗对纳武利尤单抗治疗mRCC患者结果的影响分析(GETUG-AFU 26 NIVOREN)

抗生素使用（ATB）的有害作用已在各种癌症类型中广泛报告，包括泌尿生殖系统癌症。最近，研究人员进行了一项Meta分析（38项研究，包括11,959例接受伊匹木单抗治疗的患者），显示ATB在抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4抗体首次给药前60天或给药后42天显著降低免疫检查点抑制剂（ICI）结局，本研究旨在评估抗生素（ATB）治疗对难治的转移性肾细胞癌患者的影响

NIVOREN GETUG AFU26（NCT03013335）研究是一项法国多中心前瞻性研究，在1或2种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的转移性肾细胞癌（mRCC）患者中，在广泛的现实世界环境中评价纳武利尤单抗的安全性和疗效, 该研究在2019年ASCO-GU上报告了初步结果。在该研究的亚组分析中，比较了在纳武利尤单抗开始前60天~治疗后42天期间接受ATB的患者与未接受ATB的患者的OS、PFS、ORR和安全性。采用多因素Cox分析校正危险因素，如性别、年龄、IMDC评分和既往治疗线数等。

2016年2月-2017年7月, 有707例患者纳入研究，其中104（14.7%）名患者使用了抗生素（ATB）治疗。抗生素使用者与非使用者除IMDC评分外，两组间其他特征都很平衡。

研究结果显示，使用抗生素和不使用抗生素的ORR分别为15.1%和 21.1%。使用抗生素和不使用抗生素的PFS分别为2.6个月和3.8个月。使用抗生素和不使用抗生素的OS分别为13.0个月和25.0个月。多因素分析显示，抗生素的使用与更差的OS相关。

综上，在这项大型”真实世界”研究中，纳武利尤单抗治疗至少一种TKI治疗失败后的mRCC患者，显著数量的患者在纳武利尤单抗治疗开始前60天至开始后42天接受过ATB（14.7%）治疗。在接受纳武利尤单抗治疗的mRCC患者中，ATB严重损害患者OS和PFS。服用ATB所导致的肠道菌群紊乱已被证明可作为解释这种影响的假定机制。

这项工作为前瞻性分析提供了强有力的依据，以确定微生物感染和ATB是否代表虚弱或免疫缺陷患者的替代指标，或ATB是否直接损害免疫应答导致ICI失败。研究人员需要规范使用ATB的指南共识、诊断工具和新策略，以降低ATB诱导的原发性ICI耐药。