阿地白介素 通用名称：Aldesleukin for injection 商品名称：Proleukin 英文名称：aldesleukin 中文名称：阿地白介素 全部名称：阿地白介素、Proleukin、aldesleukin 适应症 Proleukin (阿地白介素)适用于治疗成人转移性肾细胞癌(转移性RCC)、成人转移性黑色素瘤。 剂型和规格 注射剂：2200万国际单位/瓶 用法用量 推荐的Proleukin (aldesleukin)治疗方案是每8小时静脉输注15分钟。 以下方案已用于治疗患有转移性肾细胞癌(转移性RCC)或转移性黑色素瘤的成年患者。每个疗程包括两个为期5天的治疗周期，中间有休息时间。 1、600，000国际单位/千克(0.037毫克/千克)剂量，每8小时通过15分钟静脉输注给药，最多14剂。休息9天后，再重复14次给药，每个疗程最多28次给药。 2、用该方案治疗的转移性肾细胞癌患者在第一个疗程中接受了28个剂量中的20剂。转移性黑色素瘤患者在第一个疗程中平均接受18剂。 3、应在完成一个疗程后约4周评估患者的反应，并在计划开始下一个疗程前再次评估。只有在最后一个疗程后肿瘤有所缩小，且无再次治疗的禁忌时，才应给予患者额外的疗程。 剂量调整 毒性的剂量调整应通过停止或中断给药而不是减少给药剂量来实现。必须在对患者进行全面评估后，决定是否停止、暂停或重启Proleukin治疗。牢记这一点，应使用以下指南: 应根据以下情况保持剂量并重新开始: 不良反应 常见不良反应： Proleukin(阿地白介素)最常见的一般不良反应包括畏寒、发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。 注意事项 1、Proleukin(阿地白介素)治疗应限于铊负荷试验和正式肺功能试验所定义的心功能和肺功能正常的患者。对于铊负荷试验正常、肺功能试验正常且有心脏病或肺病病史的患者，应格外小心。 2、Proleukin(阿地白介素)应在医院环境中，在有抗癌药物使用经验的合格医生的监督下服用。必须有重症监护机构和精通心肺或重症监护医学的专家。 3、Proleukin(阿地白介素)给药与毛细血管渗漏综合征(CLS)有关，其特征为血管张力丧失以及血浆蛋白和液体外渗至血管外间隙。CLS导致低血压和器官灌注减少，这可能是严重的，并可能导致死亡。CLS可能与心律失常(室上性和室性)、心绞痛、心肌梗死、需要插管的呼吸功能不全、胃肠道出血或梗死、肾功能不全、水肿和精神状态改变有关。 4、Proleukin(阿地白介素)治疗与中性粒细胞功能受损(趋化性降低)和播散性感染(包括脓毒症和细菌性心内膜炎)风险增加有关。因此，在开始Proleukin(阿地白介素)治疗前，应充分治疗已存在的细菌感染。留置中心静脉导管的患者感染革兰氏阳性微生物的风险尤其大。使用苯唑西林、萘夫西林、环丙沙星或万古霉素进行抗生素预防可降低葡萄球菌感染的发生率。 5、对于出现中度至重度嗜睡或嗜睡的患者，应停止给予Proleukin(阿地白介素)；继续给药可能导致昏迷。 特殊人群用药 1、怀孕 (1）本品已被证明对大鼠有胚胎致死作用，目前尚无针对孕妇使用本品的充分对照研究。 (2)只有在潜在益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用本药。 2、哺乳的母亲 (1)尚不清楚这种药物是否会在人乳中分泌。 (2)由于许多药物通过人乳分泌，且本药可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止用药。 3、儿童使用 18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。 4、老年人使用 (1）已知本药主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。 (2)65岁及以上患者和年轻患者的器官系统毒性模式和器官系统重度毒性患者的比例大致相似，然而，在老年患者中，严重泌尿生殖毒性和呼吸困难的发生率有增加的趋势。 禁忌症 对于已知对白细胞介素-2或Proleukin配方的任何组分过敏的患者，禁用Proleukin(阿地白介素)。 对于铊负荷试验或肺功能试验异常的患者和进行器官同种异体移植的患者，Proleukin(阿地白介素)是禁用的。对于在接受早期疗程治疗时出现以下药物相关毒性的患者，禁止使用Proleukin(阿地白介素)进行再治疗: 1、持续性室性心动过速(≥5次) 2、心律失常未得到控制或对治疗无反应 3、胸痛伴心电图改变，符合心绞痛或心肌梗塞 4、心脏填塞 5、插管> 72小时 6、需要透析> 72小时的肾衰竭 7、持续> 48小时的昏迷或中毒性精神病 8、重复性或难以控制的癫痫发作 9、肠缺血/穿孔 10、需要手术的胃肠道出血 药物相互作用 1、白介素原可影响中枢神经功能，因此，在同时使用精神药物(如麻醉药、镇痛药、止吐药、镇静剂、镇静剂)后，可能会发生相互作用。 2、具有肾毒性(如氨基糖苷类、喝跺美辛)、骨髓毒性(如细胞毒性化疗)、心脏毒性(如阿霉素)或肝毒性(如甲氨蝶呤、天冬酰胺酶)作用的药物与白细胞原同时使用可能会增加这些器官系统的毒性，白细胞原素与任何抗肿瘤药物联合使用的安全性和有效性尚未得到证实。 3、此外，白细胞原治疗后继发的肾功能和肝功能下降可能会延识伴随药物的消除，并增加这些药物不良事件的风险，据报道在接受连续高剂量白细胞原素和抗肿瘤药物(特别是达卡巴嗪、顺铂、他莫昔芬和T扰素- a)联合治疗的患者中，有过敏反应，这些反应包括红斑、瘙痒和低血压，并在化疗后数小时内发生，这些事件需要对一些患者进行医疗干预。 4、同时使用白细胞原素和干扰素的患者心肌损伤，包括心肌梗死、心肌炎、室性运动障碍和严重横纹肌溶解的发生率增加。 5、在同时使用千扰素-α和白细胞原素后，观察到一些自身免疫性和炎症性疾病的恶化或初始表现，包括月牙状lgA肾小球肾炎、眼球重症肌无力、炎性关节炎、类风湿性甲状腺炎和Stavane- lohneon综合征。 6、虽然糖皮质激素已被证明可以减少白细胞原素引起的副作用，包括发热、肾功能不全、高胆红素血症、精神错乱和呼吸困难，但这些药物与白细胞原素同时使用可能会降低白细胞原素的抗肿瘤效果，因此应避免使用。 7、受体阻滞剂和其他抗高血压药物可能会加重白细胞原引起的低血压。 药物过量 使用Proleukin(阿地白介素)后的副作用似乎与剂量有关。超过推荐剂量与预期剂量限制性毒性更快发生有关。应监测Proleukin(阿地白介素)停用后持续存在的症状，并给予支持性治疗。静脉注射地塞米松可改善危及生命的毒性，这也可能导致Proleukin(阿地白介素)疗效的丧失。 成分 本品主要成分为阿地白介素。 性状 注射剂 贮存方法 1、将小瓶冻干Proleukin储存在温度为2-8°C(36-46°F)的冰箱中。 2、避光保护。储存在纸箱中，直至使用。 3、重新配制或稀释的Proleukin在2至25°C(36至77°F)冷藏和室温条件下最长可稳定48小时。但是，由于本产品不含防腐剂，因此应将重新配制和稀释的溶液储存在冰箱中。 生产厂家 瑞士诺华

Belzutifan(贝组替凡) 商品名：Welireg 通用名：Belzutifan 中文名：贝组替凡 全部名称：belzutifan、Welireg、贝组替凡 代号:MK-6482（原名PT2977) 靶点:HIF-2a 美国首次获批:2021年8月 中国首次获批:尚未获批 药品简介 Belzutifan 是缺氧诱导因子-2α (HIF-2α) 的抑制剂。本品的化学名为3-[[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-2,3-二氢-1-羟基-7-（甲磺酰基）-1H-茚-4-基] 氧基]-5-氟苯腈。分子式为C17H12F3NO4S，分子量为383.34道尔顿。 Belzutifan 是一种白色至浅棕色粉末，可溶于乙腈、二甲氧基乙烷和丙酮，略溶于乙酸乙酯，极微溶于异丙醇和甲苯，不溶于水。 WELIREG 为口服用蓝色薄膜衣片，含 40 mg 贝伐珠单抗以及交联羧甲基纤维素钠、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素和二氧化硅作为非活性成分。此外，薄膜包衣含有FD&C蓝色2号铝色淀、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。 WELIREG 是一种处方药，用于治疗患有 von Hippel-Lindau(VHL) 病、需要治疗肾癌（称为肾细胞癌 (RCC)）、脑和脊髓肿瘤（称为中枢神经系统血管母细胞瘤）或胰腺癌（称为胰腺神经内分泌肿瘤）且无需立即手术的成人患者。 适应症 WELIREG适用于治疗需要治疗的相关性肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 成人 von Hippel-Lindau(VHL) 患者，无需立即手术。 剂型和规格 片剂：40mg，蓝色，椭圆形，薄膜包衣，一面凹刻“177”，另一面没有刻字 用法用量 推荐剂量 1、WELIREG 的推荐剂量为120 mg，口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 2、WELIREG应在每天同一时间服用，可与或不与食物同服。 3、建议患者整片吞服。吞咽前请勿咀嚼、压碎或掰开WELIREG。 4、如果漏服一剂WELIREG，可在同一天尽快服用。第二天恢复 WELIREG 的常规每日给药方案。请勿服用额外的片剂来弥补漏服的剂量。 5、如果在服用 WELIREG 后的任何时间发生呕吐，请勿重新服药。第二天服用下一剂量。 针对不良反应的剂量调整 WELIREG 治疗不良反应的剂量调整总结见表1。推荐的减量如下： 首次减量：WELIREG 80 mg口服，每日一次 第二次减量：WELIREG 40 mg口服，每日一次 第三次减量：永久停药 警告和注意事项 1、贫血 WELIREG 可引起重度贫血，可能需要输血。 在研究004中，90%的患者发生贫血，7%发生3级贫血。至发生贫血的中位时间为31天（范围：1天至8.4个月）。在接受相同剂量 WELIREG 的晚期实体瘤患者中进行的另一项临床试验 [研究001(n = 58)] 中，76%的患者发生贫血，28%发生3级贫血。 在开始 WELIREG 治疗前和整个治疗期间定期监测贫血。密切监测 UGT2B17 和 CYP2C19 双重弱代谢患者，因为暴露量可能增加，从而可能增加贫血的发生率或严重程度 。 根据临床指征对患者进行输血。对于血红蛋白 < 9 g/dL的患者，停用WELIREG，直至≥9 g/dL，然后根据贫血的严重程度，以降低的剂量重新开始治疗或永久停用WELIREG。对于危及生命的贫血或需要紧急干预时，暂停 WELIREG 直至血红蛋白≥9 g/dL，然后以降低后的剂量重新开始治疗或永久停用WELIREG。 在接受 WELIREG 治疗的患者中，不建议使用红细胞生成刺激剂 (ESA) 治疗贫血。对于接受 WELIREG 治疗的发生贫血的患者，尚未确定使用 ESA 的安全性和有效性。在接受 ESA 骨髓抑制化疗的癌症患者中进行的随机对照试验表明，ESA增加了死亡和严重心血管反应的风险，并降低了无进展生存期和/或总生存期。更多信息请参见 ESA 的处方信息。 2、缺氧 WELIREG 可引起重度缺氧，可能需要停药、辅助供氧或住院。 在研究004中，1.6%的患者发生缺氧。在接受相同剂量 WELIREG 的晚期实体瘤患者中进行的另一项临床试验 [研究001(n = 58)] 中，29%的患者发生缺氧，包括16%的3级缺氧。 在开始 WELIREG 治疗前和整个治疗期间定期监测血氧饱和度。对于运动时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧计 < 88%或PaO2≤55 mmHg），考虑暂停WELIREG，直至运动时脉搏血氧计大于88%，然后以相同剂量或降低的剂量重新开始治疗。静息时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧计 < 88%或PaO2）≤55 mmHg）或需要紧急干预，暂停 WELIREG 直至消退，并以降低后的剂量恢复治疗给药或停药。对于危及生命的缺氧或复发性症状性缺氧，永久停用 WELIREG。 建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。 3、胚胎-胎仔毒性 基于动物研究结果，当对妊娠女性给药时，WELIREG可导致胎儿损害。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予本品，当母体暴露量≥每日 120 mg 推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.2倍时，导致胚胎-胎仔死亡、胎仔体重降低和胎仔骨骼畸形。 告知妊娠女性和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内使用有效的非激素避孕药，因为 WELIREG 可能使一些激素避孕药无效。建议有生育能力女性伴侣的男性患者在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。 不良反应 1、15%接受 WELIREG 的患者发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例患者）。 2、3.3%的患者因不良反应而永久停用WELIREG。导致WELIREG永久停药的不良反应为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。 39%的患者因不良反应而中断 WELIREG 给药。> 2%的患者需要中断给药的不良反应为疲乏、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。 3、13%的患者因不良反应而降低 WELIREG 的剂量。最常报告的需要降低剂量的不良反应为疲乏 (7%)。 4、接受 WELIREG 的患者发生的最常见 (≥25%) 不良反应（包括实验室检查异常）为血红蛋白降低、贫血、疲乏、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。 禁忌 无 特殊人群 一、妊娠 风险总结 基于动物研究的结果，当对妊娠女性给药时，WELIREG可导致胎儿损害。尚无妊娠女性使用 WELIREG 告知药物相关风险的可用数据。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予本品，当母体暴露量≥每日 120 mg 推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.2倍时，导致胚胎-胎仔死亡、胎仔体重降低和胎仔骨骼畸形。告知妊娠女性和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。 尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。 数据 动物数据 在一项初步胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予6、60或 200 mg/kg/天的贝鲁肽。Belzutifan在剂量下引起胚胎-胎仔死亡≥60 mg/kg/天（基于AUC，约为推荐剂量下人体暴露量的1倍）。在6和 60 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为推荐剂量下人体暴露量的≥0.2倍），发生胎仔体重降低、胎仔肋骨畸形和骨骼骨化减少。 二、哺乳期 风险总结 尚无关于人乳汁中是否存在贝利尤单抗或其代谢物或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在WELIREG治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。 三、有生育能力的女性和男性 当对妊娠女性给药时，WELIREG可导致胎儿损害。 1、妊娠试验 在开始 WELIREG 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。 2、避孕 雌性 建议有生育能力的女性在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内使用有效的非激素避孕。WELIREG可能使一些激素避孕药效。 雄性 建议有生育能力女性伴侣的男性在 WELIREG 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。 3、不孕症 基于动物研究结果，WELIREG可能损害有生育能力的雄性和雌性的生育力。尚不清楚对生育力影响的可逆性。 四、儿童用药 尚未确定 WELIREG 在儿科患者中的安全性和有效性。 五、老年患者用药 在研究004中接受 WELIREG 的患者中，3.3%的患者≥65岁。WELIREG的临床试验未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其反应是否与年轻患者不同。 六、肾损害 在轻度（根据 MDRD 估算的 eGFR 为60-89 mL/min/1.73 m 2）和中度（eGFR为30-59 mL/min/1.73 m 2）肾损害患者中，不建议调整 WELIREG 的剂量。尚未在重度 (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m 2) 肾损害患者中研究WELIREG。 七、肝损害 在轻度 [总胆红素≤正常值上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN或总胆红素 > 1-1.5 xULN和任何 AST] 肝损害患者中，不建议调整 WELIREG 的剂量。尚未在中度或重度肝损害（总胆红素 > 1.5 xULN和任何AST）患者中研究 WELIREG。 八、双重 UGT2B17 和 CYP2C19 弱代谢者 UGT2B17 和 CYP2C19 双重慢代谢型患者的贝利尤单抗暴露量较高，这可能会增加 WELIREG 不良反应的发生率和严重程度。密切监测 UGT2B17 和 CYP2C19 双重弱代谢患者的不良反应。 作用机制 Belzutifan 是缺氧诱导因子2α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因，在氧传感中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被 VHL 蛋白靶向降解泛素-蛋白酶体。缺乏功能性 VHL 蛋白导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α转位进入细胞核，与缺氧诱导因子1β (HIF-1α) 相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，Belzutifan阻断HIF-2α-HIF-1相互作用，导致HIF-2α靶基因转录和表达减少。在体内试验中，贝珠单抗在肾细胞癌小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。 储存的特别注意事项 储存于20°C-25°C(68°F-77°F)，允许的波动范围为15°C-30°C(59°F-86°F) 生产厂家 美国默沙东

替沃扎尼(Tivozanib,Fotivda) 通用名称：替沃扎尼 商品名称：Fotivda 全部名称：替沃扎尼，Tivozanib，Fotivda 剂型规格 胶囊： 1.34 mg：亮黄色不透明盖，亮黄色不透明体； 0.89 mg：深蓝色不透明盖，亮黄色不透明体。 适应症 替沃扎尼（Tivozanib，FOTIVDA®）是一种激酶抑制剂，适用于接受过两种或两种以上系统治疗后复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者。 剂量和给药 1、推荐用量 替沃扎尼的推荐剂量为1.34 mg，每日一次，治疗21天，然后停止治疗7天，为期28天。 治疗一直持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 替沃扎尼可以随食物一起或不随食物一起服用，胶囊不可以打开。 如果错过一剂，应在下一个计划时间服用下一剂，不能同时服用两剂。 2、针对不良反应的剂量调整 如果出现腹泻、恶心或呕吐等症状，可通过中断剂量或减少剂量进行管理； 剂量的调整：治疗的21天剂量减少为 0.89 mg，然后停止治疗7天，为期28天。 3、针对中度肝损伤患者的剂量调整 对于中度肝损伤患者，将替沃扎尼的剂量减少至0.89 mg，每天口服一次，持续21天，然后停止治疗7天，为期28天。 禁忌症 无 不良反应及处理措施 1、高血压和高血压危象 45%接受替沃扎尼治疗的患者发生高血压，22%的事件>3级。高血压发病的中位时间为2周（范围：0-192周），高血压危象的发生率为0.8%。一名患者（0.1%）在服用过量替沃扎尼后死于高血压急症。 尚未对收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg的患者进行替沃扎尼相关的临床研究。 患者在使用替沃扎尼治疗前应注意控制血压，治疗2周后监测血压，之后至少每月监测一次。 如果治疗期间出现高血压，应进行降压治疗；如果在使用了抗高血压药物后仍然持续性高血压，此时应减少替沃扎尼的使用剂量；如果在进行了降压治疗或减少剂量后，患者仍然发生严重且持续性高血压，那么停用替沃扎尼。 2、心力衰竭 接受替沃扎尼治疗的患者心力衰竭发生率为1.6%，该不良事件≥3级的发生率为1%，0.6%的事件是致命的。 在整个治疗过程中，应定期监测患者的心力衰竭症状。 如果发生心衰事件，可能需要中断、减少剂量或永久停用替沃扎尼。 3、心脏缺血和动脉血栓栓塞事件 接受替沃扎尼治疗的患者心脏缺血发生率为3.2%，1.5%的事件>3级，0.4%的事件是致命的。有2%的患者发生动脉血栓栓塞事件，包括缺血性卒中死亡（0.1%）。 治疗期间应对有这些事件风险或有这些事件病史（如心肌梗死和中风）的患者进行密切监测。 对于出现任何严重或危及生命的动脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。 4、静脉血栓栓塞事件 静脉血栓栓塞事件的发生率为2.4%，包括死亡（0.3%）。 治疗期间应对存在这些事件风险或有这些事件病史的患者进行密切监测。 对于出现任何严重或危及生命的静脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。 5、出血性事件 在接受替沃扎尼达治疗的患者中，11%发生出血事件，包括死亡（0.2%）。 应对在治疗期间有出血风险或有出血史的患者进行密切监测。 对发生严重或危及生命的出血事件的患者停用替沃扎尼。 6、蛋白尿 接受替沃扎尼治疗后，8%的患者出现蛋白尿，2%的事件等级为3级。在发生蛋白尿的患者中，3/81（3.7%）在治疗期间并发或迟发急性肾损伤。 在开始使用替沃扎尼治疗前以及整个治疗过程中应定期监测患者的蛋白尿。 对于出现中重度蛋白尿的患者，减少剂量或中断治疗。 肾病综合征患者停止服用替沃扎尼。 7、甲状腺功能障碍 接受替沃扎尼治疗后患者的甲状腺功能障碍事件发生率为11%，3级或4级事件发生率为0.3%。8%的患者出现甲状腺功能减退，1%的患者出现甲状腺功能亢进。 在开始使用替沃扎尼治疗之前以及整个治疗过程中应定期监测甲状腺功能。 8、伤口愈合受损的风险 在接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物治疗（如替沃扎尼）的患者中，伤口的愈合能力可能会受损，有可能对伤口愈合产生不利影响。 手术前至少24天内不要使用替沃扎尼；大手术后至少2周内，在伤口充分愈合之前，不要给药替沃扎尼。 9、可逆性后白质脑病综合征（RPLS） 这是一种通过MRI诊断的皮质下血管源性水肿综合征，可发生在接受替沃扎尼治疗的患者中。如果出现癫痫、头痛、视觉障碍、困惑或精神功能改变等症状，应评估是否患上RPLS。一旦确定，应停用替沃扎尼。 注意事项 1、胚胎-胎儿毒性 根据动物研究结果及作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎-胎儿死亡。 因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险；建议有生育潜力的女性在接受替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施；建议有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施。 2、对柠檬黄的过敏反应 替沃扎尼0.89 mg剂型的胶囊使用FD&C 黄色5号（柠檬黄）作为印记墨水，可能会在某些易感患者中引发过敏性反应（包括支气管哮喘）。 在普通人群中，FD&C黄色5号（柠檬黄）敏感性的总发病率较低，但这一反应在对阿司匹林过敏的患者中比较常见。 特殊人群的使用 1、孕期 根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎死亡。 因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期 由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在使用替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内不要母乳喂养。 3、有生育潜力的女性 由于孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害，因此在对有生育潜力的女性开始使用替沃扎尼治疗之前应进行妊娠测试。 建议有生育潜力的女性在使用替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效避孕措施。 4、儿童患者 FOTIVDA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。动物数据未使用替沃扎尼进行幼年动物研究。在一项为期13周的重复剂量研究中，给年轻和生长中的食蟹猴口服替沃扎尼会导致生长板肥大，缺乏活性黄体，并且没有成熟的卵泡≥ 0.3毫克/千克/天（以毫克/平方米为基础，为最大推荐临床剂量的4.4倍）。在一项为期13周的大鼠重复剂量研究中，在口服一定剂量的替沃扎尼后，观察到牙齿异常（牙齿薄脆、牙齿缺失、错牙合）和生长板肥大≥ 0.1毫克/千克/天（以毫克/平方米为基础，为最大推荐临床剂量的0.7倍）。 5、老年患者 作用机制 替沃扎尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。 体外细胞激酶分析表明，在临床相关浓度下，替沃扎尼抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶，包括c-kit和PDGFRβ。 在小鼠和大鼠的肿瘤异种移植模型中，替沃扎尼抑制各种肿瘤细胞（包括人肾细胞癌）的血管生成、血管通透性和肿瘤生长。 药物相互作用 强CYP3A诱导剂 将替沃扎尼和强CYP3A诱导剂同时使用可能会减少替沃扎尼的暴露，从而可能会降低替沃扎尼的抗肿瘤活性。 因此应避免同时使用替沃扎尼和强CYP3A诱导剂。 生产厂家 美国AVEO Oncology

甲羟孕酮（MedroxyProgesterone）简介 通用名：醋酸甲羟孕酮片 商品名：法禄达 全部名称：甲羟孕酮，甲孕酮，安宫黄体酮，得普乐，狄波-普维拉，麦普安，法禄达，羟甲孕酮，醋酸甲羟孕酮，MedroxyProgesterone 适应症： 大剂量可用作长效避孕。临床常用于痛经、功能性闭经、功能失调性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位等。 大剂量也可用于治疗肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌及增强晚期癌症患者的食欲，改善一般状况和增加体重。 用法用量： 1.长效甲羟孕酮粉针剂配成水混悬液注射，每3个月肌内注射150mg，于月经2～7天给药。环甲孕酮油注射剂为每月注射1针。产妇于分娩4周后再开始使用。甲羟孕酮阴道环为甲羟孕酮缓释系统，行经时取出，可连续使用3～6个月。 2.先兆流产：口服每次4～8mg，每天2～3次。 3.习惯性流产：开始3个月，每天服10mg，第4～4.5个月每天20mg，最后减量停药。 4.痛经：月经周期第6天开始，每天2～4mg，连服20天；或于月经第1天开始，每天3次，连服3天。 5.功能性闭经：每天4～8mg，连用5～10天。 6.子宫内膜异位症：可从每天6～8mg开始，逐渐增加至每天总量20～30mg，连用6～8周。 7.用于肿瘤：口服每天500～1 000mg。1次或分2次服用，连用10天。以后视病情改为每天250～500mg，可长期服用。肌内注射开始每次500mg，每天1次．最多4周，以后改为每周3次。 8.用于子宫内膜癌和前列腺癌：每天0.2～0.5g； 9.用于肾腺癌：每天0.2～0.5g。 10.肌内注射：（1）用于乳腺癌：每天0.5～1.0g，连续4周，然后每2周肌内注射0.5g，维持治疗或口服每天1.0～1.5g；（2）用于子宫内膜癌和前列腺癌：肌内注射每次0.5g，每周2次，然后改为维持剂量每周肌内注射0.5g或口服每天0.2～0.5g 。 不良反应： 1.可发生突破出血、点滴出血、经量改变、闭经、水肿、体重变化（增加或减少）、胆汁淤积性黄疸、过敏反应、皮疹、精神抑郁、失眠、恶心。如发生突破出血，应详细检查排除器质性疾病，可根据出血量加服炔雌醇0.05～0.1mg，连服3天，即可止血。 2.大剂量用于肿瘤可引起孕酮类反应如乳房疼痛、溢乳、阴道出血、闭经、月经不调、宫颈分泌异常、子宫糜烂等；长期应用也有肾上腺皮质功能亢进的表现如满月脸、库欣综合征、体重增加等。亦可产生类似皮质激素的影响，如可引起体重增加、腹痛、头痛、情绪改变、手颤、出汗、夜间小腿痉挛等肾上腺素类似的反应。也有引起阻塞性黄疸的报道。 3.甲羟孕酮可引起凝血功能异常。 禁忌： 血栓性静脉血栓性静脉炎、血栓栓塞、脑卒中、严重肝肾功能不全、已知或怀疑乳房或生殖器恶性肿瘤、高钙血症、过期流产、子宫出血、妊娠、凝血功能障碍或对甲羟孕酮过敏的患者禁用。 注意事项： 1.有精神抑郁者慎用。 2.治疗前应全面体检（特别是乳腺与盆腔检查）。长期用药需注意检查肝功能，特别注意乳房检查。 3.孕激素可引起一定程度体液潴留，癫痫、偏头痛、哮喘等情况应严密观察。 4.在应用过程中有血栓形成的征象，如突发视力障碍、复视、偏头痛，应立即检查。如有视盘水肿或视网膜血管病变，应立即停药。 5.长期给甲羟孕酮应按28天周期计算甲羟孕酮的用药日期。 6.长期使用甲羟孕酮的妇女不宜吸烟。 7.大剂量（500mg以上）服用时，应取坐位或立位，饮足量水。必要时，可将片剂分为两半服用。 8.注射剂不得与其他药品混合使用，用前摇匀。 9.绝经后应用雌激素替代疗法者，加用孕激素7天以上可降低内膜增生发生率。用孕激素12～14天可提供最佳的内膜成熟并消除增生变化。 10.室温下保存。 11.肌内注射应用长的粗针头做深部注射，如此可以减少局部无菌性脓肿或炎性浸润。用于肿瘤患者时，必须在有经验的肿瘤化疗医师的指导下使用，当发生血栓栓塞、偏头痛或眼疾病时停止使用。大剂量长期用药会产生肾上腺皮质激素反应，尤其要注意糖尿病和高血和高血压患者。甲羟孕酮可能引起阴道出血，但要注意排除更严重的诱因。早期妊娠使用甲羟孕酮会使胎儿产生先天性心脏发育不全。动物（小猎犬）长期用药导致了乳房结节的产生，这些小结节是恶性的，但人体上尚未有相同的报道 。 贮藏： 遮光、密封保存。 作用机制： 甲羟孕酮为作用较强的孕激素，无雌激素活性。口服或注射后在体内适量内源性雌激素基础上，可将增生期子宫内膜转变为分泌期内膜，为受精卵植入做准备。其孕激素活性于皮下注射时为黄体酮的20～30倍，口服时为炔孕酮的10～15倍。主要作用为促进子宫内膜增殖分泌，完成受孕准备，保护胎儿安全生长；也具有改变月经周期、增强宫颈黏液稠度和抑制排卵等作用。大剂量的甲羟孕酮具有抗肿瘤作用，也具有显著的增进患者食欲、缓解疼痛。甲羟孕酮有对抗雌激素的作用，但不对抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显雄激素效应，最接近天然的孕酮。主要能增加宫颈黏液黏稠度，大剂量可抑制垂体促性腺激素而抑制排卵，有长效抗生育作用。甲羟孕酮作为抗肿瘤激素使用时，通过多年的实验和临床研究证明本类制剂可有双重作用，并与剂量相关。 1.通过负反馈作用抑制垂体前叶，使促黄体激素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及其他生长因子的产生受到抑制。 2.大剂量照射对敏感细胞具有直接细胞毒作用。甲羟孕酮主要通过使细胞内的雌激素受体（ER）不能更新，抵消雌激素的促进肿瘤细胞生长的效应，而对耐药的细胞则无此作用。对子宫内膜癌病理检查可看到染色体的损伤。甲羟孕酮还可通过增强E2-脱氧酶的活性从而降低细胞内雌激素的水平，诱导肝5α-还原酶使雄激素不能转变为雌激素等。 安全与疗效： 为探讨甲羟孕酮对改善晚期乳腺癌患者化疗期间生活质量的影响。选取116例晚期乳腺癌患者随机分为对照组(56例)和观察组(60例)，对照组患者接受紫杉醇联合表柔比星化疗方案，21天为1个周期，2个周期后评估疗效。观察组患者同时接受口服甲羟孕酮。比较两组患者近期疗效，化疗期间饮食，体重，KPS评分及药物不良反应。结果：观察组患者治疗有效率与对照组比较，差异无统计学意义 (73.3%和69.6%,P〉0.05)。化疗期间观察组进食量，体重及KPS评分增加患者的比例显著多于对照组(P〈0.05)；观察组患者Ⅲ～Ⅳ级 白细胞减少，脱发及恶心呕吐发生率显著少于对照组(P〈0.05)。结论甲羟孕酮可显著减少晚期乳腺癌患者化疗期间的不良反应，改善饮食情况及生活质量。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/1403a9a9-c04a-432f-8819-4850f779312e/spl-doc?hl=MedroxyProgesterone

伊匹单抗(ipilimumab)简介 通用名：伊匹单抗 商品名称：Yervoy 全部名称： ipilimumab，Yervoy，伊匹单抗，易普利姆玛，易普利单抗，伊匹木单抗 适应症： 1.治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上的儿童患者。 2.皮肤黑色素瘤（病理累及淋巴结超过1mm的患者且已经手术切除，包括总淋巴切除）的辅助治疗。 3.与纳武单抗联合治疗此前未曾治疗过的中低风险的晚期肾细胞癌患者。 4.与纳武单抗联合治疗在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌的成人和12岁或以上的儿童患者。 用法用量： 不可切除或转移性黑色素瘤： 3 mg / kg 静脉注射超过90分钟以上，每3周注射1次，一共4次。如果发生毒性反应，可延迟输注，但所有输注应在首次输注后的16周内完成。   辅助黑色素瘤治疗： 10mg/kg静脉注射超过90分钟以上，每3周注射1次，一共4次。随后，10mg/kg，每12周注射一次，为期3年或直到证实疾病复发或出现不可接受的毒性。对于严重的不良反应，应永久停药。 肾细胞癌： 纳武单抗剂量为3mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注伊匹单抗，1mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次。4次联合输注后，改为纳武单抗单药治疗，方案为240mg每次，每2周1次或480mg每次，每4周1次。 微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌： 伊匹单抗剂量为1mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注纳武单抗，3mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次，持续4次或直到出现不可耐受的毒性反应或疾病进展。 不良反应： > 10％： 皮炎免疫介导的表现（高达70％） 疲劳（41％） 腹泻（32％） 瘙痒症（31％） 皮疹（29％） 1-10％： 结肠炎（8％） 免疫介导的小肠结肠炎（7％） 免疫介导的肝炎（2％） 内分泌病（1.8％）包括肾上腺皮质功能不全，性腺机能减退和甲状腺机能减退 <1％： 神经免疫介导的表现（例如，格林–巴利，外周运动神经病） 眼部免疫介导的表现（如葡萄膜炎，虹膜炎） 肾病免疫介导的表现（肾炎） 肺免疫介导的表现（肺炎） 其他免疫介导的不良反应（<1％）包括肾炎，肺炎，脑膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎和溶血性贫血 脑膜炎 心包炎 心肌炎 血管病 颞动脉炎 血管炎 风湿性多肌痛 结膜炎 睑炎 巩膜外层炎 巩膜炎 白细胞碎裂性血管炎 多形性红斑 银屑病 胰腺炎 关节炎 自身免疫性甲状腺炎 上市后报告： 皮肤和皮下组织疾病：嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS综合征） 免疫系统疾病：移植物抗宿主病 禁忌： 无。 注意事项： 免疫介导性小肠结肠炎：监测病人有无小肠结肠炎（如腹泻、腹痛、大便粘液或血，有无发热）和肠穿孔（如腹膜征、肠梗阻）的症状和体征。对于有症状的患者，排除感染性病因，并考虑对持续或严重症状进行内镜评估。在糖皮质激素难治性免疫介导性结肠炎患者中，巨细胞病毒（CMV）感染/再激活已被报道。在糖皮质激素难治性结肠炎的病例中，考虑重复感染性检查以排除其他病因。如果排除了其他原因，在皮质类固醇治疗中应考虑在皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎中添加替代性免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。 免疫介导性肝炎：监测肝功能试验（肝转氨酶和胆红素水平），并在每次给药前评估患者肝毒性的症状和体征。对于肝毒性患者，排除传染性或恶性原因，增加肝功能检测监测频次，直至解决。 免疫介导性皮炎/皮肤不良反应：监测患者有无皮炎的症状和体征，如皮疹和瘙痒。除非确定了其他病因，否则皮炎的症状或体征应被视为免疫介导的。 免疫介导神经病变：监测运动或感觉神经病变的症状，如单侧或双侧无力、感觉改变或感觉异常。对有严重神经病变（干扰日常活动）如Guillain-Barré-like （格林-巴利）综合征的患者永久停用伊匹单抗。对严重的神经病变进行适当的医疗干预。对于严重的神经病变，考虑以1-2 mg/kg/天的强的松或等效剂量开始全身皮质类固醇治疗。对中度神经病变（不干扰日常活动）患者停止给予伊匹单抗。 免疫介导的内分泌病变：监测患者垂体炎、肾上腺功能不全（包括肾上腺危机）和甲状腺功能亢进或减退的临床症状和体征。患者可能会出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、异常的排便习惯和低血压，或可能类似于其他原因的非特异性症状，如脑转移或潜在疾病。除非发现其他病因，否则内分泌疾病的症状或体征应被视为免疫介导的。 免疫介导性肺炎：监测患者的影像学征象和肺炎症状。对于中度（2级）或更严重（3-4级）的肺炎，以1-2 mg/kg/天强的松当量的剂量给予皮质类固醇，然后皮质类固醇逐渐减量。对有中重度症状和体征的患者停止用药。因危及生命的（4级）肺炎而永久停止伊匹单抗治疗。 免疫介导性肾炎与肾功能不全：在治疗前和治疗期间定期监测患者血清肌酐水平。给予1-2mg/kg/天强的松当量的皮质类固醇，然后用皮质类固醇减量。对中度（2级）或重度（3级）血清肌酐升高的患者，给予0.5至1 mg/kg/天的皮质类固醇，如果病情恶化或没有改善，则增加皮质类固醇至1至2 mg/kg/天。对有中重度症状和体征的患者停药。因危及生命（4级）的血清肌酐升高而永久停用伊匹单抗。 免疫介导脑炎：对神经系统症状患者的评估可能包括但不限于与神经科医生会诊、脑部核磁共振成像和腰椎穿刺。对有新发中重度神经系统症状或体征的患者停用伊匹单抗，并评估以排除传染性或其他导致中重度神经功能恶化的原因。如果排除了其他病因，对免疫介导性脑炎患者给予1至2 mg/kg/天强的尼松当量的皮质类固醇，然后逐渐减量。因免疫介导的脑炎永久停药。 输液相关反应：纳武单抗和伊匹单抗可发生严重的输液相关反应。对有严重或危及生命的输液相关反应的患者停用伊匹单抗。轻度或中度输液相关反应患者中断或减慢输液速度。 胎儿毒性：根据其作用机制和动物实验数据，伊匹单抗给孕妇服用可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，从器官发生到分娩给食蟹猴使用伊匹单抗导致流产、死产、早产（相应的出生体重较低）的发生率较高。伊匹单抗在妊娠中晚期的作用可能更大。告知孕妇胎儿的潜在危险。建议女性在使用含伊匹单抗的方案治疗期间以及最后一次使用伊匹单抗后的3个月内使用有效的避孕方法。 贮藏： 2℃-8℃低温保存，不要冻结。避光保护小瓶。 作用机制： 伊匹单抗是一款CTLA-4抑制剂。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。Ipilimumab通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。 安全与疗效： III期CheckMate -067试验证实：晚期黑色素瘤患者接受纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗，可获得持久的、持续的生存获益。纳武单抗联合伊匹单抗组的中位随访时间为46.9个月，纳武单抗组为36.0个月，伊匹单抗组为18.6个月。结直肠癌。II期CheckMate 142研究证实：纳武单抗联合伊匹单抗治疗复发或转移结直肠癌患者，检测确认患者为dMMR和/或MSI-H型。而无论患者的BRAF，KRAS突变状态，PD-L1表达状态，或是否为lynch综合症，均观察到患者有疗效，119名患者总体有效率为54.6%。 II期CheckMate -214试验证实：与标准治疗药物舒尼替尼相比，纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗肾癌能够显著提高患者的总体存活率，降低37％的死亡率。两种治疗药物的总体存活率分别为41.6%和26.5%。治疗过程中易出现的轻度不良反应有：皮疹、腹泻、肝炎、甲状腺炎、肾上腺功能不足。可停药直至返回基线，每天给患者低于7.5 mg泼尼松或等同物。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2265ef30-253e-11df-8a39-0800200c9a66/spl-doc?hl=ipilimumab

坦罗莫司（Temsirolimus）简介 通用名：坦罗莫司 商品名称：Torisel 全部名称 ：坦罗莫司，替西罗莫司，驮瑞塞尔，坦西莫司，Temsirolimus，Torisel 适应症： 适用于晚期肾细胞癌的治疗。 用法用量： （1）推荐剂量： 对晚期肾细胞癌TORISEL的推荐剂量是25 mg，历时30-60min输注，每周1次。坚持治疗直到疾病进展或不耐受。 （2）预先给药： 每次给药前需进行预防性静脉输注25-30mg苯海拉明(或其他抗组胺剂)，历时约30min。 (3)剂量调整： 当中性粒细胞绝对计数(ANC) < 1,000/mm3，血小板计数< 75,000/mm3，或NCICTCAE 3 级或更大不良反应时，暂停给药。一旦毒性已解决至2级或更低，可恢复Torisel给药，以5mg/周的梯度对剂量进行调整，并保证给药剂量不低于15mg/周。 不良反应： 严重的不良反应包括：超敏反应、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受损、感染、间质性肺疾病、高血脂、肠穿孔、肾衰、颅内出血等。 最常见(≥ 30%) 不良反应包括：皮疹，虚弱，粘膜炎，恶心，水肿，和厌食。用TORISEL最常见观察到(≥ 30%)实验室异常是贫血，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血症，血小板减少症，AST升高和白细胞减少症。 禁忌： 胆红素>1.5×ULN的患者禁用TORISEL。 注意事项： （1）超敏性反应：接受TORISEL治疗的患者中曾观察到超敏性反应症状表现包括但不限于：过敏反应，呼吸困难，脸红和胸痛。对西罗莫司[sirolimus]脂化物或其代谢物(包括西罗莫司)，聚山梨醇80或对TORISEL中任何组分有超敏反应的患者需谨慎使用TORISEL。在静脉西罗莫司脂化物输注开始前应给予患者一种H1抗组织胺。对抗组织胺有超敏性的患者，或为其它医疗原因不能接受一种抗组织胺的患者，需谨慎使用TORISEL。如患者输注TORISEL期间发生超敏性反应，应停止输注和应观察患者至少30至60分钟(依赖于反应严重性)。经医生判断，可恢复治疗。如既往未给予H1-受体拮抗剂或H2-受体拮抗剂的患者，须在Torisel输注前的30min，重新给药。并历时60min完成Torisel输注。 （2）肝受损：轻度肝损伤的患者须谨慎使用。胆红素>1.5×ULN患者禁用。如在有轻度肝受损患者(胆红素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且胆红素≤ULN)中如必须给予TORISEL，减低TORISEL剂量至15 mg/周。 （3）高血糖/葡萄糖耐受不良：TORISEL的使用很可能导致血清葡萄糖增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清葡萄糖。当出现严重口渴或尿频、尿量增加时需报告给医生。 （4）感染：TORISEL的使用可能导致免疫抑制。应仔细观察患者感染的发生。 （5）间质性肺疾病：间质性肺疾病的情况，在接受TORISEL患者中有时导致死亡。有些患者在CT断层扫描和胸片检查是没有无浸润的症状或症状较轻，其他症状表现为呼吸困难、咳嗽、缺氧和发热。有些患者需要暂停给药，并接受皮质激素或抗生素治疗，有些患者需要继续治疗，无需其他干预。建议患者及时报告出现的呼吸症状或恶化呼吸症状。 （6）高脂血症：TORISEL的使用很可能导致血清甘油三酯和胆固醇增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清胆固醇和甘油三酯。 （7）肠穿孔：在接受TORISEL患者中发生致命性肠穿孔病例。这些患者有发热，腹痛，代谢性酸中毒，血便，腹泻，或急腹症。应建议患者即使报告任何新腹痛或血便或恶化的症状。 （8）肾衰：在一些出现疾病快速进展和急性肾功能衰竭的病例中，尚未明确时候跟接受Torisel治疗有关，并且这些病例中有些患者对透析无治疗反应。 （9）伤口愈合并发症：TORISEL的使用曾伴随伤口愈合异常。所以，在手术期间使用TORISEL应谨慎对待。 （10）颅内出血：中枢神经系统肿瘤患者（原发性或转移性中枢神经系统肿瘤）和接受抗凝治疗的患者在接受Torisel治疗时可能使颅内出血的风险增高（有可能是致命性的）。 (11)与CYP3A诱导剂或抑制剂同时给药：诱导CYP3A代谢药物：强CYP3A4/5强诱导剂，例如地塞米松[dexamethasone]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，和rifampacin可能减低活性代谢物西罗莫司的暴露。如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。不能确定圣约翰草是否可以降低Torisel的血液浓度。因此，患者在用药期间避免同时服用圣约翰草。抑制CYP3A代谢药物：强CYP3A4抑制剂，例如阿扎那韦，克拉霉素，印地那韦， 伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，和泰利霉素可能增加活性代谢物西罗莫司的血浓度。如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量。 (12)TORISEL与舒尼替尼的同时使用: TORISEL和舒尼替尼[sunitinib]联用导致剂量限制毒性(3/4级红斑丘疹，和痛风/蜂窝组织炎需要住院)。在一项1期研究中TORISEL剂量为15 mg IV每周和舒尼替尼25 mg 口服每天(第1-28 天用药，随后2周不用药),3个患者中有2个观察到具有剂量限制毒性的不良反应。 (13)接种疫苗: 在TORISEL治疗期间应避免接种疫苗并避免与接种疫苗的人进行密切接触。活疫苗的实例为：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，BCG，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。 （14）妊娠：建议具有生殖能力的女性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。男性在治疗期间和完成治疗后的3个月必须采取有效的避孕措施。 （15）监视性实验室检验在一项随机的三级临床试验中，每周对患者进行一次全血细胞计数、每两周对进行一次抽血检验。根据医生的判断对Torisel治疗患者进行实验室监视。 （16）老年人用药：基于一项三期临床的结果，老年患者可能更容易出现腹泻、水肿、肺炎等不良反应。 贮藏： 药盒的储存在2℃8°C(36°46°F)冰箱中,避光保存。 作用机制： Temsirolimus是一种mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的抑制剂。 Temsirolimus与一种细胞内蛋白(FKBP-12)结合,而蛋白-药物复合物抑制控制细胞分裂的mTOR的活性。mTOR活性的抑制作用导致在被处理肿瘤细胞中一种G1生长停滞。当mTOR被抑制,其磷酸化p70s6k和S6核糖体蛋白能力,在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻断。在用肾细胞癌细胞株体外研究,西罗莫司脂化物抑制mTOR的活性和导致缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2,和血管内皮生长因子水平减低。 疗效和安全： 体外研究中发现，本品可抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子(如血管内皮生长因子)水平下降，进而阻止新生血管的发展，也是目前惟一能显著延长患者生存期的药物。共有626例来自26个国家209个地区的肾细胞癌患者入组该药的IIl期临床试验，随机进入干扰素治疗组(3×106—18×106U，每周3次，SC)、Torisel治疗组(25mg，每周1次，iv)和Torisel+干扰素组(Torisel15mg，每周1次，iv，干扰素6×106U，每周3次，SC)。结果显示，Torisel比干扰素显著延长患者生存率达49％(10．9V8．7．3个月，P=0．0078)；在次级评价指标上，Torisel比仅干扰素显著延长患者的无进展(病情不进一步恶化)生存期(5．5VS．3．1个月，P=0．0001)。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/95b7dc92-2180-42f1-8699-3c28f609e674/spl-doc?hl=Temsirolimus

纳武单抗（Opdivo）简介 通用名：纳武单抗 商品名称：Opdivo 全部名称：纳武单抗，欧狄沃，纳武利尤单抗，O药，Opdivo，Nivolumab，Opdyta 适应症： 转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。 用法用量： 推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。 不良反应： > 10％（所有等级） 黑色素瘤 增加AST（28％） 低钠血症（25％） 碱性磷酸酶增加（22％） 皮疹（21％） 瘙痒症（19％） 咳嗽（17％） ALT增加（16％） 高钾血症（15％） URTI（11％） 非小细胞肺癌 疲劳（50％） 淋巴细胞减少症（47％） 呼吸困难，低钠血症（38％） 肌肉骨骼疼痛（36％） 咳嗽（32％） 恶心（29％） 增加肌酐（22％） 高钙血症，低钾血症，低镁血症（20％） 呕吐，虚弱（19％） 低钙血症，高钾血症，腹泻（18％） 水肿，发热（17％） 腹痛，皮疹，AST升高（16％） 碱性磷酸酶，血小板减少症增加（14％） 胸痛，关节痛，食欲减退和体重下降（13％） ALT增加（12％） 1-10％（所有等级） 黑色素瘤 周围水肿（10％） 非小细胞肺癌 肺炎（10％） 疼痛（10％） 1-10％（3-4级） 黑色素瘤 低钠血症（5％） AST增加（2.4％） 碱性磷酸酶增加（2.4％） 高钾血症（2％） ALT增加（1.6％） 非小细胞肺癌 呼吸困难（9％） 疲劳（7％） 肌肉骨骼疼痛（6％） 肺炎（5％） 食欲下降（2.6％） 疼痛（2.6％） 恶心（1.7％） 腹痛（1.7％） 虚弱（1.7％） 水肿（1.7％） 咳嗽（1.7％） 1-10％（其他临床重要不良反应） 黑色素瘤 心脏疾病：室性心律失常 眼部疾病：虹膜睫状体炎 一般疾病和给药部位条件：输注相关反应 免疫介导的疾病：严重的肺炎或间质性肺病，包括致命病例; 结肠炎; 肝炎; 肾炎; 甲状腺疾病; 其他免疫疾病（胰腺炎，葡萄膜炎，脱髓鞘，自身免疫性神经病，肾上腺皮质功能不全，面部和外展神经麻痹，垂体炎，风湿性多肌痛，糖尿病酮症酸中毒，垂体功能减退症，格林 – 巴利综合征，肌无力综合征） 调查：淀粉酶增加，脂肪酶增加 神经系统疾病：头晕，外周和感觉神经病 皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，牛皮癣 非小细胞肺癌 一般疾病和给药部位条件：口腔炎 神经系统疾病：周围神经病变 感染和感染：支气管炎，上呼吸道感染 禁忌： 对活性成份或（成份）所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 注意事项： 可能发生免疫介导的肺炎; 对于严重或危及生命的肺炎，中度和永久性停药 据报道，免疫介导的结肠炎; 对于中度或严重的患者，请停止使用，并永久停止危及生命的结肠炎 在临床试验中观察到免疫介导的肝炎; 监测肝功能的变化; 对于严重或危及生命的转氨酶或总胆红素升高的中度和永久性停药 可能发生免疫介导的肾炎和肾功能障碍; 监测肾功能的变化; 对于严重或危及生命的血清肌酐升高的中度和永久性停药; 扣留中度（2级）或严重（3级）血清肌酐的治疗; 永久停止治疗以危及生命（4级）血清肌酐增加 可发生免疫介导的脑炎; 对新发中度至重度神经系统体征或症状的患者进行停止治疗，并评估其排除中度至重度神经系统恶化的传染性或其他原因; 评估可能包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰椎穿刺; 如果排除其他病因，对于免疫介导的脑炎患者，给予皮质类固醇，剂量为1-2mg / kg /天泼尼松当量，接着是皮质类固醇锥形; 永久停止免疫介导的脑炎治疗 治疗中止后可能发生其他临床意义和潜在致命的免疫介导的不良反应（如心肌炎，横纹肌溶解症，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎） 报告了严重的输液反应（罕见，<1％）; 如果严重或危及生命，则停止; 轻度或中度输液反应患者中断或缓慢输注 会造成胎儿伤害; 建议对胎儿的潜在风险和使用有效的避孕措施（见妊娠和哺乳期） 监测超急性移植物抗宿主病（GVHD），3-4级急性GVHD，需要类固醇的发热综合征，肝静脉闭塞性疾病和其他免疫介导的不良反应; 移植相关的死亡率已经发生 在接受PD-1受体阻断抗体治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可发生致命和其他严重并发症; 尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生并发症; 考虑在同种异体HSCT之前或之后用PD-1受体阻断抗体治疗的益处与风险 如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应一起发生，可以考虑一种Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，这种综合征已经在单独接受药物或与ipilimumab联合使用的患者中观察到，这可能需要使用全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失 贮藏： 未开封的小瓶 冷藏温度为2-8°C（36-46°F） 存放在原始包装中，避免光线照射 不要冻结 稀释混合物 室温：从制备时起最多可存储8小时; 这包括在IV容器中的混合物的室温储存和输注OR的给药时间 从混合物制备时起，在2-8℃（36-46°F）冷藏不超过24小时 不要冻结 作用机制： T细胞是免疫细胞的一种，可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。然而一些恶性黑色素瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态，从而失去攻击恶性黑色素瘤的能力，导致黑色素瘤增长。而OPDIVO与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止信号从恶性黑色素瘤细胞到达T细胞，使得T细胞能够正常发挥作用。 疗效和安全： 与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209078） 在一项3期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有EGFR突变的患者，或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选，并按PD-L1表达进行分层（1%临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。 总计504名患者按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n =338）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m、3周一次。治疗持续进行，只要观察到临床获益，或直至患者不能耐受治疗。随机之后每6周一次进行肿瘤评估（依照RECIST版本1.1）。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR、PFS和TTF（至治疗失败的时间）。此外，分别使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。 两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60.0岁（范围：39-85），其中25.2% ≥65岁，2.4% ≥75岁。大多数患者是中国人（91.6%）和男性（78.8%）。所有入组患者中有20.6%的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，53.6%在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线ECOG体质状况评分为0（13.5%）或1（86.5%）。39.1%为鳞癌，70.2%为目前吸烟者或曾经吸烟者，50.0%为PD-L1表达者。 该研究证实，在预先设定的中期分析即观察到301个事件（占最终分析计划事件数的79%）时，相较于多西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改善。 最短随访8.8个月时，纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为0.68 [95% CI：0.54, 0.87]，分层对数秩检验p值为0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.99个月（95%CI：10.35-14.00）和9.63个月（95% CI：7.62-11.24）。 在90.5%的纳武利尤单抗组患者以及91%的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤PD-L1表达。在各个预先定义的肿瘤PD-L1表达水平，< 1% (45.1% vs 44.4%) 和≥1% (54.9 vs. 55.6%)，肿瘤PD-L1表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗 vs多西他赛）间均衡。 在所有定义的肿瘤PD-L1表达亚组均证明了相比多西他赛，纳武利尤单抗改善生存期的可能性要更大。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f570b9c4-6846-4de2-abfa-4d0a4ae4e394/spl-doc?hl=Opdivo

依维莫司（飞尼妥）简介 通用名称：依维莫司 商品名称：飞尼妥 全部名称：依维莫司,飞尼妥,Everolimus,Afinitor 1.适应症 依维莫司适用于治疗以下患者： (1)既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 (2)不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。 (3)需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤（SEGA）成人和儿童患者。 2.用法用量 应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤 推荐剂量： 本品的推荐剂量为10mg每日一次。 本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。 3.不良反应 非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。 4.禁忌 对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 5.药理毒理 (1)药理毒理 一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。 使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。 幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。 遗传毒性：体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。 生殖毒性：雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。 致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。 (2)药理作用 依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。 6.药代动力学 (1)吸收 晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。 食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。 (2)分布 依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。 (3)代谢 依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。 在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。 在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。 (4)排泄 尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。 (5)稳态药代动力学 晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。 7.临床应用 依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。 与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。 依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。 此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。 8.贮藏 30℃以下贮藏。避光、防潮。避免儿童误取。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2150f73a-179b-4afc-b8ce-67c85cc72f04/spl-doc?hl=Afinitor

帕唑帕尼（pazopanib）简介 通用名称：帕唑帕尼 商品名称：Votrient 全部名称：帕唑帕尼,pazopanib,Votrient 1.适应证 帕唑帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗晚期肾细胞癌患者。 2.剂量和给药方法 800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。 3.剂型和规格 200 mg/片 400 mg/片 4.作用机制 帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。 5.药代动力学 曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。 帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec。[见警告和注意事项] 吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。 给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。 当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药[见剂量和给药方法。 分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。 代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。 消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。 6.注意事项 1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学。 2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质。 3) 曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。 4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。 5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。 6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。 7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。 8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。 9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。 10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/eeaaaf38-fb86-4d9f-a19d-0f61daac2fd7/spl-doc?hl=Votrient

安维汀（贝伐珠单抗）简介 通用名称：安维汀 商品名称：贝伐珠单抗 全部名称：安维汀,贝伐珠单抗,贝伐单抗,阿瓦斯汀,阿瓦斯丁,Bevacizumab,Avastin 1.适应证： 与氟尿嘧啶联合治疗转移性结直肠癌 与紫杉醇、多西他赛联合一线治疗转移性乳腺癌 与含铂化疗方案联用一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（鳞型除外） 与干扰素-2α一线治疗晚期和/或转移性肾细胞癌 单药治疗曾经治疗过、继而出现疾病进展的多形性胶质母细胞瘤 2.给药剂量 结直肠癌：5mg/kg或10 mg/kg，每隔2周给药一次；或7.5 mg/kg或15mg/kg，每隔三周一次 乳腺癌：10 mg/kg，每隔2周给药一次；或15 mg/kg，每隔3周给药一次 肺癌：7.5 mg/kg或15 mg/kg，每隔3周一次，联合含铂化疗方案共6个周期，然后单药治疗 肾细胞癌：10 mg/kg，每隔2周一次 多形性胶质母细胞瘤：10 mg/kg，每隔2周一次 3.给药方法 （1）不能将贝伐珠单抗注射液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药 （2）不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。 （3）贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。 首次静脉输注时间需持续90分钟以上。 其后的输注：如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟；如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。 建议首次输注应在化疗药物之后，之后的输注可以再化疗药物之前或之后 （4）抽取所需的贝伐珠单抗，贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。建议稀释到总体积为100ml的0.9%氯化钠注射液 （5）因为产品未含防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。 4.剂量调整 不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗： 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症 严重出血（例如，需要干预治疗） 严重动脉血栓事件 高血压危象或高血压脑病 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS） 肾病综合征 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗： 择期手术前 4 周 药物控制不良的严重高血压 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估 严重输液反应 5.不良反应 临床试验中的不良反应 已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过3,500 多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。 最严重的药物不良反应是： 胃肠道穿孔［参见注意事项］ 出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血［参见注意事项］ 动脉血栓栓塞［参见注意事项］ 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。 在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。 胃肠道穿孔 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者，或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达2%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。 严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。 这些胃肠道穿孔的类型和严重性各有不同，从腹部X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。 瘘 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在贝伐珠单抗临床试验中, 转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至[1%）。在上市后经验中也有瘘的报告。瘘的发生在治疗过程中的不同时间，从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前6 个月。 出血 在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5 级出血事件的总发生率为0.4%-6.5%，接受化疗的对照组患者中发生率为0-2.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。 －与肿瘤相关的出血 主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、先前接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、先前具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。 在除外主要组织学类型为鳞癌的NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为9%，在只采用化疗的患者中发生率为5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为2.3%，在只采用化疗的患者中发生率＜1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见注意事项）。 在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。 在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的CNS 出血。 对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有3例 （3.3%） 出现了中枢神经系统出血 （均为4 级） ，相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的96例患者中仅有1 例（1%）患者出现出血（ 5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有800 例患者），有一例出现2 级中枢神经系统出血。 胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g 中, 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS 出血发生率为2.4% （2/84） （ 1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8% （3/79） （1 级, 2 级和 4 级）。 在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。 在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。 高血压（参见注意事项） 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为42.1%，明显高于对照组的14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中NCI-CTC 3级和4 级高血压的总发生率在0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者4 级高血压（高血压危象）的发生率为1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过0.2%。 通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。 极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见注意事项）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS） 在一项临床研究中报导了两例确诊RPLS 的患者（0.8%）。虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但RPLS 症状通常在几天内消失或缓解。 血栓栓塞 动脉血栓栓塞 在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。 在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为3.8%，与之相比较的是在化疗对照组为1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3%的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为0.7%。 临床试验AVF2192g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为11%（11/100），在化疗对照组中为5.8%（6/104）。 - 静脉血栓栓塞（参见注意事项） 在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%-17.3%，在化疗对照组为3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。 在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。 充血性心力衰竭 到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的5 项III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中3 级或3 级以上CHF 的发生率高达3.5%，而对照组的发生率不超过0.9%。 在转移性乳腺癌试验中发生CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。 在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将先前患有NYHA II-IV 级CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中CHF 风险的信息。 以前接受过蒽环类药物和/或者以前胸壁接受过放射治疗都可能是发生CHF 的危险因素（参见注意事项）。 在一项治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过300mg/m2 的多柔比星联合治疗时，观察到CHF 的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗/环磷酞胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）和贝伐珠单抗联用的治疗与R-CHOP 不和贝伐珠单抗联用的治疗进行了对比。虽然两组的CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果， 但是R-CHOP 与贝伐珠单抗联用治疗组的发生率更高。 伤口愈合（参见注意事项） 因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前28 天之内接受过重大手术的患者。 转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前28－60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在10%（4/40）和20%（3/15）之间。 在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为1.1%，对照组患者为0.9%。 在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708g）, 术后伤口愈合并发症发生率 （颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏） 在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为1.3%。 蛋白尿（参见注意事项） 临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达8.1%的人出现了3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为1.4%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾脏损伤无关，而且很少有人需要永久性地终止贝伐珠单抗治疗。 在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。 在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 小时，再开始治疗。 超敏反应，输液反应（参见注意事项） 某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约5%贝伐珠单抗治疗患者）。 卵巢衰竭/生育力（参见注意事项及孕妇及哺乳期妇女用药） 对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。 老年患者 在随机临床试验中，年龄＞65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65 岁的患者（参见注意事项和不良反应，血栓栓塞）。在65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。 在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65 岁的患者。 贝伐珠单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件 截止到 2009 年1 月5 日，在中国共收到77 名患者86 例严重不良事件（SAEs）报告，这些SAE来自于在中国进行的7 个贝伐珠单抗的临床研究，估计625 名患者接受了贝伐珠单抗的治疗，其中发生SAE 的患者为接受贝伐珠单抗治疗患者的12.3%（77/625）。严重不良事件中，29.1%（25/86）的SAE（包括2 例死亡事件）被研究者评估为可能与贝伐珠单抗有相关性。对这些SAE 报告的医学回顾显示，这些SAE 反映了在本说明书中列出的已知安全性问题，或者考虑为这些研究中各种晚期或者转移性肿瘤患者的病史和伴随用药情况的预期事件。 实验室检查异常 贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。 各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列3 级和4 级实验室检查异常的发生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾升高、血钾降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。 免疫原性 与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。由于检测的滴度较低时检测方法的灵敏度不够，因此还未能有足够的方法检测接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体产生的情况。使用了酶联免疫吸附法（ELISAs）对约 500 名接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的患者进行了抗体检测，未能检测到高滴度的人抗-贝伐珠单抗抗体。 免疫原性结果主要依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，检测抗体的阳性也受以下因素影响：包括血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较贝伐珠单抗引起的抗体发生率和其它药物抗体发生率可能会有误解。 上市后经验 贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。 全身：多（发性）浆膜炎 心血管：肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），高血压性脑病 消化：肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡 血液以及淋巴：全血细胞减少 肾脏：肾血栓性微血管病（表现为严重的蛋白尿） 呼吸：鼻中隔穿孔、发声困难 胃肠功能紊乱：胃肠溃疡 肝胆功能紊乱：胆囊穿孔（发生率未知） 免疫系统障碍：超敏反应、输液反应；伴下列共同表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心/呕吐。（参见注意事项） 眼部疾病（报告来源于未经批准的玻璃体内使用）：感染性眼内炎（某些情况导致永久性失明）（发生率未知）；眼内炎症（某些情况导致永久性失明）例如：无菌性眼内炎，葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱落（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼内压增加（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知） 一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组感染眼内炎的风险增加（调整的HR： 1.82；99％ CI：1.20，2.76）（发生率为0.46 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且白内障手术的风险也增加 (调整的 HR: 1.11；99% CI: 1.01, 1.23)(发生率为 6.33 件不良事件/ 100 病人年；对照组为 5.64 件不良事件/100 病人年)。 有报道由于贝伐珠单抗的混合、贮藏和处置方法不统一且不正确，导致大量患者出现严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。 全身性事件（数据来源于未经批准的玻璃体内使用的报告）：一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生出血性脑卒中的风险增加（调整的HR： 1.57；99％ CI：1.04，2.37）（发生率为0.41 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且总体死亡率的风险亦增加（调整的HR： 1.11；99％ CI：1.01，1.23）（发生率为6.03 件不良事件/100 病人年；对照组为5.51 件不良事件/100 病人年）。第二个观察性研究发现在全因死亡率方面有类似的结果。一项随机对照临床试验在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大部分导致住院治疗（调整后风险比： 1.29；95％ CI：1.01，1.66）（发生率为24.1％；对照组为19.0％）。 肌肉/骨骼疾病：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到有下颌骨坏死（ONJ）的情况，主要与其之前接受过二膦酸盐治疗或伴随使用二膦酸盐治疗有关。 6.禁忌 贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者： 产品中的任何一种组份； 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。 7.注意事项 胃肠道穿孔 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加（参见不良反应）。 在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见不良反应）。 发生了气管食管（TE）瘘或任何一种4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。 出血 采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见不良反应）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3 级或4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征, 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。 在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3 级或3 级以上出血的发生率没有出现增高。 因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的严重眼部感染（参见不良反应） 有报道将批准用于癌症患者静脉内给药的安维汀瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。 贝伐珠单抗不可用于玻璃体内使用。 肺出血/咯血（参见不良反应） 采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险（参见出血）。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。 高血压 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见不良反应）。 在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见不良反应以及上市后经验）。 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS） 贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）样征候/症状的报告极少，RPLS是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。RPLS 的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了RPLS 的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过RPLS 的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见上市后经验）。 动脉血栓栓塞（参见不良反应） 在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。 对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。 静脉血栓栓塞（参见不良反应） 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4 级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3 级的患者需要进行密切的监测。 充血性心力衰竭（参见不良反应） 在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。 在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。 大部分发生CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF 的危险因素。 在患有临床明显心血管疾病或先前曾经患有充血性心力衰竭的患者中，采用贝伐珠单抗治疗时应该慎重。 中性粒细胞减少症 已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。 伤口愈合并发症 贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28 天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见不良反应）。 蛋白尿（参见不良反应） 临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）并不常见。如果出现了4 级蛋白尿，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。 超敏反应，输液反应（参见不良反应） 患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。 卵巢衰竭/生育力（参见不良反应及孕妇及哺乳期妇女用药） 贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。 8.孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期 研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。 在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究（参见致畸性）。已知IgG 可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。建议育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应该采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6 个月内都要采取避孕措施。 生育力（参见不良反应和注意事项） 动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响（参见药理毒理）。一项295 名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。 哺乳期母亲 目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG 可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6 个月内不要采取母乳喂养。 儿童用药 贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。 老年用药 参见“动脉血栓栓塞”内容。 8.药物相互作用 与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用 抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响 根据群体PK 分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a 干扰素或者其它化疗（IFL, 5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。 贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响 药物间相互作用研究AVF3135g 的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38 的药代动力学没有明显影响。 研究NP18587 的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。 研究BO17705 的结果证实贝伐珠单抗对α-2a 干扰素的药代动力学没有显著性影响。 研究BO17704 的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据BO17704 的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。 贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用 在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每2 周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19 名患者中有7 名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。 MAHA 是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。（见注意事项高血压、蛋白尿、RPLS）。 放射治疗 目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。 9.药物过量 在人类测试的最高剂量（20 mg/kg 体重，每2 周一次，静脉内给药）可能在某些患者中引起严重的偏头痛。 10.贮藏 贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。 避光，2℃－8℃在原包装中保存和运输。 不要冷冻保存。不要摇动。 贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。已经证实了在2℃－30℃条件下，在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48 个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释，正常情况下，在2℃－8℃条件下的保存时间不宜超过24 小时。 11.包装 西林瓶装，1 瓶/盒。 12.有效期 24 个月 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/939b5d1f-9fb2-4499-80ef-0607aa6b114e/spl-doc?hl=Avastin

舒尼替尼（索坦）简介 通用名称：舒尼替尼 商品名称：索坦 全部名称：舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix 1.适应症 (1).甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST） (2).不能手术的晚期肾细胞癌（RCC） (3).不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。 2.规格 (1)12.5 mg；(2)25 mg；(3)37.5mg；（4）50 mg 3.用法用量 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。 对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。 与食物同服或不同服均可。 4.剂量调整 安全性和耐受性 对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过 75mg，最低剂量为 25mg。 对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。在 3 期临床试验中使用的最大剂量为每日 50mg。 根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤）（见【药物相互作用】）。 CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤） 。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。 5.不良反应 由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据： 下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有83例。 舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg， 每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。 胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 受试者最常见的不良反应（≥20％）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见 【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 研究中发生的其他不良反应如下。 胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应 双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者发生治疗中断；分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。 在试验的双盲治疗期，两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。 中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见【临床研究】）。对241例随机分至舒尼替尼组的患者，包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为6个周期（平均数8.5，范围1-44）。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期（平均数7.8，范围1-37）。共有118例（46%）患者需要中断治疗，72例（28%）患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或 4级药物相关不良反应为疲劳（10%）、高血压 (8%)、 乏力 (5%)、腹泻 (5%)、 手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厌食(3%)、粘膜炎 (2%)、 呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中的不良反应 晚期肾细胞癌（RCC）研究中，实际接受治疗的患者共735例，舒尼替尼组375例， IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围: 0.4-46.1个月)和4.1个月 (范围: 0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20% 和 23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。 胰腺神经内分泌瘤 3 期试验中的不良反应 舒尼替尼组治疗中位时间为139天（范围13～532天），安慰剂组为113天（范围1～614天）。舒尼替尼组19例受试者（23%）和安慰剂组4例（5%）受试者持续用药>1年。25例舒尼替尼组受试者（30%）和10例安慰剂组受试者（12%）发生停药。26例（31%）舒尼替尼组受试者和9例（11%）安慰剂组受试者减低剂量。由于不良反应引起的停药率在舒尼替尼组和安慰剂组分别为22%和17%。 两个治疗组中的大多治疗相关不良反应为1或2级。 舒尼替尼组和安慰剂组分别有54%和50%的受试者报告有3或4级的治疗相关不良反应。表5比较了舒尼替尼治疗组中常见的（≥10%）且相对于安慰剂治疗组较高的治疗相关不良反应的发生率。 中国人群安全性数据： 中国胃肠间质瘤受试者研究 A6181177 的安全性数据（数据截止至 2011 年 6 月 15 日） 以下中国研究数据为初步分析结果，目前尚未得到最终研究结果。 A6181177 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤（GIST）受试者的疗效和安全性。本研究在中国进行且仍在进行中。受试者服用苹果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究筛选了 62 例受试者，60 例受试者入组接受治疗。 参照研究 A6181004 为舒尼替尼 GIST 全球注册研究，为 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究， 比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤受试者。 该研究在美国，澳大利亚，意大利，英国，法国，新加坡，西班牙，加拿大，荷兰，比利时和瑞典进行。 苹果酸舒尼替尼在常规标准治疗中具有安全性和良好的耐受性。常见的治疗中出现的AEs（≥10%）均为舒尼替尼既往报道过的不良事件，包括白细胞减少症、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、皮肤变色、高血压。其中多数不良事件的严重程度为 1 级或 2 级，也有一些≥3 级的不良事件。研究 A6181177 中治疗相关的严重不良事件总发生率较低。研究中发生率最高的 3 种不良事件为白细胞减少症（62.7%）、手足综合征（50.8%）和疲乏（49.2%）。 同参照研究 A6181004 中的受试者比较，舒尼替尼在 A6181177 研究中国受试者中总的安全性是相似的， 至今无非预期的不良事件发生。 两个研究安全性方面的差异为： A6181177研究的中国受试者手足综合征、 疲乏和一些血液学毒性的发生率略高于西方受试者； 中国受试者的胃肠道不良事件发生率低于西方受试者。两个研究的主要安全性结果总结于下表 7。 总的来说， 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好， 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。 中国肾细胞癌受试者研究 A6181132 的安全性数据（临床研究报告日期 2012 年 4 月 28 日） A6181132 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌受试者的疗效和安全性。 本研究在中国开展，目前研究已完成。受试者服用苹果酸舒尼替尼胶囊 50mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究入组了 105 例受试者。 参照研究 A6181034 是一项随机、 开放的 3 期临床试验， 比较了舒尼替尼与 α-干扰素作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。该研究在澳大利亚、巴西、加拿大、法国、德国、意大利、波兰、俄罗斯、美国、英国和西班牙的研究中心进行。 A6181132 研究中有 98.1%的受试者出现治疗后出现的不良事件。最常见的不良事件(至少 20%受试者出现)总结于表 8。最常见的治疗后出现的不良事件为手足综合征、白细胞计数减少和疲乏。 同 A6181034 研究中的受试者比较, 舒尼替尼在 A6181132 研究中国受试者中总的安全性特征同参照研究相似， 至今无非预期的不良事件发生。 总的来说， 安全性结果同 A6181034研究具有可比性，但也有不同； A6181132 研究中的同治疗相关的严重不良事件发生率较低，为 12.4%，A6181034 研究为 23.7%。腹泻和疲乏是在两个研究中都是较常见的 AE，发生率都较高。在 A6181132 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：手足综合征（63.8%），白细胞计数减少（52.4%）和疲乏（51.4%）。A6181034 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：腹泻（65.6%），疲乏（62.4%）和恶心（57.6%）。 总的来说， 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好， 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。 静脉血栓事件 在治疗的双盲期，胃肠间质瘤（GIST）研究 A 中舒尼替尼组有 7 例（3%）受试者出现静脉血栓事件，其中 5 例受试者为 3 级深静脉血栓事件（DVT）, 2 例为 1 或 2 级。7 例受试者中的 4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，13 例 (3%) 接受舒尼替尼治疗的受试者报告了静脉血栓事件， 其中 7 例（2％）为肺栓塞（1 例为 2 级，6 例为 4 级），另外 6 例（2％）受试者出现了深静脉血栓事件（3 例为 3 级）。1 例受试者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例受试者因肺栓塞，1 例受试者因深静脉血栓事件暂停用药。在 IFN-α组中, 6 例（2%）受试者出现静脉血栓，其中 1 例（<1%）为 3 级深静脉血栓事件，另 5 例（1%）受试者为肺栓塞（全部为 4 级）。 接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌瘤受试者有 1 例（1%）发生静脉血栓事件，而安慰剂组受试者中有 5 例（6%）。舒尼替尼组受试者为 2 级血栓。安慰剂组受试者有 2 例发生深静脉血栓事件，其中 1 例为 3 级；2 例发生肺栓塞，1 例为 3 级；1 例为 4 级；1 例发生 3级颈静脉栓塞。 可逆性大脑后部白质脑病综合征（RPLS） 罕见痫性发作和有放射影像学证据的可逆性大脑后部白质脑病综合征 （RPLS） （<1%） ，部分为致死性。痫性发作和有 RPLS 相关症状/体征的受试者，如出现高血压、头痛、警觉下降、精神功能改变和视力丧失（包括皮质性盲）应先进行医学处理，包括控制血压，并建议暂时停用本品。此后，可根据医生的判断考虑恢复治疗。 胰腺和肝功能 如果受试者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状， 应停止本品的治疗。 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 （RCC） 受试者中， 观察到舒尼替尼组和 IFN-组分别有 5 例 （1％） 和 1 例 （<1%）受试者出现胰腺炎。 胰腺神经内分泌瘤受试者中， 舒尼替尼组和安慰剂组分别观察到 1 例受试者出现胰腺炎。 在经本品治疗的受试者中观察到肝中毒 （详见 黑框警告及 【注意事项】 ） 。 肝胆异常 少见：胆囊炎，尤其非结石胆囊炎。 实验室检查 常见：血尿酸升高。 上市后经验 舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应， 由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此不可能确切分析他们发生的频率，或确定和药物暴露之间的因果关系。 血液和淋巴系统异常： 血栓微血管病；血小板减少症相关的出血事件* 。推荐暂停舒尼替尼使用；经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。 免疫系统异常： 超敏反应，包含血管性水肿。 感染和侵染： 严重感染（伴随或不伴随中性粒细胞减少）* ，包括会阴在内的坏死性筋膜炎* 。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支气管炎）-常见、尿道感染-常见、皮肤感染（如，蜂窝织炎）-常见、脓毒血症/感染性休克-少见、及脓肿（如，口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏）-常见。感染可能是细菌性（如，腹腔内感染、骨髓炎）-常见、病毒性（如，鼻咽炎，口腔疱疹）-常见、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常见。 代谢和营养状况异常： 肿瘤溶解综合征* （详见 【注意事项】）。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道，在某些情况下有临床症状。 骨骼肌肉和结缔组织异常： 瘘管形成，有时与肿瘤坏死和/或消退* 相关；下颌骨坏死（ONJ）（详见 【注意事项】）；肌病和/或横纹肌溶解症，伴随或不伴随急性肾衰* 。发现肌中毒症状或体征的患者，应接受药物治疗。 肾脏和泌尿系统异常： 肾功能损伤和/或肾衰* ；蛋白尿；少数肾病综合征。推荐进行基线尿分析， 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者，终止舒尼替尼治疗。 呼吸系统异常： 肺栓塞* （详见 【注意事项】）。 皮肤和皮下组织异常： 坏疽性脓皮病， 包含去激发阳性； 多形性红斑和 Stevens-Johnson综合征（SJS）-罕见。 血管异常： 动脉血栓栓塞事件* 。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年龄≥65 岁以外，与动脉血栓栓塞事件相关的风险因素还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。 出血事件： 肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。 神经系统异常： 味觉异常，包括味觉丧失。 内分泌异常： 临床研究及上市后用药曾报告罕见甲状腺机能亢进， 部分随后出现甲状腺机能低下；甲状腺炎-少见。 心脏异常： 心肌病* 。 胃肠道异常： 食管炎-常见。 * 包含一些致死性。 6.禁忌 对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。 7.注意事项 尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。 皮肤和组织 皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应， 可能因活性物质的颜色（黄色）造成。应告知受试者，使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。 上述不良事件没有累积效应，一般情况下可逆，通常不会导致治疗终止。 需要警惕那些可导致死亡的罕见严重皮肤反应，已报道病例包括多形性红斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症 （TEN）。若出现疑似 SJS， TEN，或 EM 的症状或体征（如渐进性加重的皮疹，常合并出现水泡或黏膜损伤） ，应暂停舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或 TEN，就必须终止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮肤症状消退后，部分患者可耐受再次开始的较低剂量的舒尼替尼治疗； 部分患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。 肝毒性 本品具有肝毒性，可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中（7/2281[0.3%]）及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能（ALT,AST,胆红素）。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药，若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降，或出现其他的肝功能衰竭症状时，不可重新开始给药治疗。 对于本品在ALT或AST＞2.5倍ULN或是肝转氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未经确认。 左心室功能障碍 若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现，建议停止使用本品。 无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。 上市后曾报告心血管事件，包括心衰、心肌功能障碍和心肌异常，部分为致死性。接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22 例LVEF 改变的患者中有9 例未经处理自行恢复；5例患者经处理后恢复正常（1例患者减低剂量；4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗）；6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有3 例（1%）患者出现3 级左心室收缩功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3 级LVEF 下降。在胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，两组各有1 例患者（舒尼替尼组<1%；安慰剂组为1%）死于心力衰竭；两组各有2 例患者（舒尼替尼组为1%；安慰剂组为2%）治疗后死于心脏骤停。 在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼组和 IFN-α组分别有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出现 LVEF 值低于正常值下限（LLN）；分别有13 例（4%）和4 例（1%）患者出现LVEF 值低于50%，且较基线值下降20% 以上。舒尼替尼组3 例（1%）患者出现左心室功能障碍，1例 (<1%）患者诊断为充血性心衰 (CHF)。 在胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中，舒尼替尼组 83 例受试者中有 2 例（2%）报告发生心脏衰竭且导致死亡，而安慰剂组受试者无。 本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者，如心肌梗塞（包括严重/不稳定性心绞痛）、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者。目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡药物应用价值及其潜在的风险。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF 评估。对于没有心脏危险因素的患者， 应考虑进行基线射血分数的评估。 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速 研究显示本品可延长QT 间期，且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中，观察到不到0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速。 本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（镁和钾）。与CYP3A4 强抑制剂合并用药时，可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度，应慎用并考虑降低本品的剂量（见【用法和用量】）。 高血压 应对高血压患者进行血压监测，并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压，建议暂时停用本品，直至高血压得到控制。 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼组和IFN-α组分别有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出现了高血压；其中3 级高血压分别为36/375 例 (10%)和1/360 例（<1%）。18/375 例（5%）患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。2 例因高血压导致中断治疗，其中1 例是恶性高血压患者。 胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组3 级高血压为9/202 例（4%）；安慰剂组未观察到3 级高血压。两组均无4 级高血压的报告。无患者因高血压而中断治疗。 在胰腺神经内分泌瘤 （pNET） 3 期研究中， 22/83 例 （ 27% ） 舒尼替尼组受试者和 4/82例 （ 5% ） 安慰剂组受试者发生高血压。其中 83 例舒尼替尼组胰腺神经内分泌瘤受试者中有 8 例 （ 10% ） 报告 3 级高血压， 而 82 例安慰剂组受试者为 1 例 （ 1% ） 。 7/83 例 （ 8% ）胰腺神经内分泌瘤 受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1 例因高血压导致中断治疗。 无 4 级高血压的报告。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组 32/375 例（9%）和 IFN-α组3/360 例（1%）受试者发生了严重高血压（收缩压>200 mmHg 或舒张压>110 mmHg）。胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组 8/202 例（4%）和安慰剂组 1/102 例（1%）的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内分泌瘤研究中，舒尼替尼组 8/80 例（10%）和安慰剂组 2/76例（3%）发生严重高血压。 出血事件 上市后报告中，曾报告出血事件，包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血，部分为致死性。 晚期肾细胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼组140/375例 (37%) 和IFN-α组35/360 例 （10%）患者发生了出血事件。大部分为1级或2级；仅有1例既往未经治疗的受试者发生5级胃出血。 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，舒尼替尼组 37/202 例(18%)和安慰剂组17/102 例（17%）患者发生了出血事件；两组分别有14/202 例（7%）和9/102 例 (9%)患者发生3 或4 级出血事件。此外，安慰剂组的1 例患者在第2 周期出现致死性胃肠道出血。 在胰腺神经内分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼组受试者发生除鼻衄之外的出血事件，而安慰剂组为8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼替尼组受试者发生鼻衄，而安慰剂组为4例（5%）。胰腺神经内分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼组受试者发生3级鼻衄，无一例受试者发生其它3或4级出血事件。而安慰剂组受试者3/82例（4%）发生3或4级出血事件。 鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期肾细胞癌（RCC）、胃肠间质瘤（GIST）及胰腺神经内分泌瘤（pNET）受试者中少见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生，肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一项临床研究中2 例患者发生致死性肺出血，组织学类型均为鳞癌。尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用。胃肠间质瘤（GIST）的研究A 中，接受本品治疗的202 例患者中有5 例（3%）治疗后出现3 级和4 级肿瘤出血，肿瘤出血最早发生在第1 个周期，最晚发生在第6 个周期；其中1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗，其余4 例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤（GIST） 的研究A 中， 安慰剂组未观察到瘤内出血。未观察到晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的肿瘤出血。对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数（CBCs）和体检。 胃肠道 严重且有时致死性的胃肠道并发症（包括胃肠穿孔）罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。 胃肠道不良事件 恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良事件。针对需要治疗的胃肠道不良事件的支持性护理可包括止吐或止泻药。 胰腺炎 在舒尼替尼临床试验中， 曾报告过胰腺炎。 在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤受试者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。 在患有各种实体瘤的受试者中， 脂肪酶水平升高是暂时性的，一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状，患者应停用舒尼替尼，并接受适当的支持性护理。 甲状腺功能不全 建议进行基线甲状腺功能的实验室检查， 甲状腺功能低下或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征，包含甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测，并相应给予标准治疗。 胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组 8 例（4％）和安慰剂组 1 例（1％）受试者出现甲状腺功能低下。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 （RCC） 研究中， 舒尼替尼组 61 例 （16％）和 IFN－α组 3 例（1％）受试者出现甲状腺功能低下。胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中，6/83例（7%）舒尼替尼组受试者和 1/82 例（1%）安慰剂组受试者报告了甲状腺功能低下的不良事件。 临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件， 部分后续有甲状腺功能低下发生。 癫痫发作 在舒尼替尼的临床研究中，具有脑转移放射学证据的受试者出现了癫痫发作。此外，有极少数 (<1%) 受试者出现癫痫发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) 的放射学证据， 部分为致死性。 如果患者癫痫发作或出现符合 RPLS 的体征/症状 （如高血压、 头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失，包括皮质盲），应通过医疗管理控制病症，包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼；在症状缓解后，可根据主治医生的判断继续治疗。 伤口愈合 接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度，有临床判断是否重新开始给药。 下颌骨坏死（ONJ） 临床研究中偶见ONJ，上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双磷酸酯静脉给药，这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药，均需特别注意。 侵入性牙科手术也被确认为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗。 肿瘤溶解综合征（TLS） 临床研究中偶见肿瘤溶解综合征，部分伴致命后果，上市后用药经验也曾报告。这部分风险患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷，应给予严密监测，依照临床实践给药。 肾上腺功能 对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者，建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。 大鼠和猴的14 天至9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性，其血浆暴露量为临床研究观察到的AUC 的0.7 倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中，获得了336 例患者的CT/MRI 数据，这些患者接受1 个或多个周期舒尼替尼治疗，未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400 例患者进行了ACTH 刺激试验，在ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中，1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH 刺激试验结果异常，但无法解释其原因，可能与本品的治疗有关。另外11 例ACTH 刺激试验基线检查正常的患者，末次检查结果异常，刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。 实验室检查 接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数（CBCs）、血小板计数、血生化（包括血磷）。 坏死性筋膜炎 曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例， 部分为致死性。 出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗，并立即接受适当的治疗。 蛋白尿 曾报告蛋白尿和罕见的肾病综合征病例， 推荐进行基线和定期尿分析， 根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定， 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低剂量后尿蛋白≥3 g仍重复出现的患者，终止舒尼替尼治疗。 低血糖症 舒尼替尼已与有症状的低血糖症有关， 而低血糖症可能导致意识丧失， 或需要住院治疗。在临床试验中， 使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌 （RCC）患者，和约10%的胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者发生低血糖。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后，定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量，以降低低血糖风险。 8.特殊人群用药 孕妇 孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键， 舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，舒尼替尼表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠， 应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。 在妊娠大鼠 （0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量） 和妊娠家兔 （0.5,1,5,20mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。 5mg/kg/日剂量时 （约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍） ，观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC的2.7倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3倍）未见胎仔流产或畸形。 在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼（剂量分别为0.3,1.0,3.0 mg/kg/日）进行了评估。在剂量不低于1mg/kg/日时，母体体重增长在孕期和哺乳期下降，但当剂量未达到3mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到母体生殖毒性。3mg/kg/日的高剂量时， 观察到雌性和雄性后代在出生时直至断奶前均出现体重下降， 而雄性后代在断奶后仍出现体重下降。剂量最高为3 mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到其他发育毒性。 哺乳妇女 舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出， 其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。 由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。 儿童用药 本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。 老年用药 接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌（RCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。 未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。 9.药物相互作用 CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强抑制剂（酮康唑），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量（见【用量和用法】）。 CYP3A4 诱导剂：CYP3A4 诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强诱导剂（利福平），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂（例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草）同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量（见【用量和用法】）。 CYP 抑制和诱导的体外研究：体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP 亚型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11）的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。 10.药物过量 处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。 无治疗本品过量的特效解毒剂。 如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件，这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符， 或者无不良反应。 一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg 试图自杀引起， 但并无不良反应。 非临床研究中在500mg/kg （3000mg/m2 ）/日，最少给药 5 天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。 11.临床试验 在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）受试者、晚期肾细胞癌（RCC）受试者及胰腺神经内分泌瘤（p-NET）受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。 欧美支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）关键临床研究疗效数据 胃肠道间质瘤 (GIST) 研究 A 研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以2：1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。 在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。 按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP 和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。疗效结果总结于表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲线见图1。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/200806041049370750.jpg http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/200806041049550296.jpg 在该研究的双盲试验阶段，最终意向性治疗（ITT）人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后，研究揭盲，安慰剂组受试者开始接受开放的舒尼替尼治疗。 共有99例最初随机到安慰剂组的受试者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组受试者的中位OS为72.7周，安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI（0.679，1.129）]。 研究B 研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。 中国胃肠间质瘤（GIST）临床研究 A6181177 疗效数据（数据截止至 2011 年 6 月 15 日）： 下述中国人研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。 在 A6181177 研究中，作为符合方案（PP）分析集，对共 58 例（96.7%）受试者进行了疗效分析；作为全分析集（FAS），对共 60 例（100.0%）受试者进行了疗效分析。 截止数据分析时，32 例受试者（安全性分析集中的 54.2%）发生客观进展（28 例受试者[47.5%]）或发生没有客观进展的死亡（4 例受试者，[6.8%]）。PFS 的中位时间为 46.6 周（95%CI：23.9，79.7）。PP 人群的 58 例受试者中共 11 例（19.0%）有客观缓解，因此 ORR（95%CI）为 19.0%（9.9～31.4）。OS 显示死亡事件数（%）为 27 例（45.8%）。估计中位时间-事件 （死亡） 为 127.3 周 （95%CI： 75.4～127.3 周） 。 TTP 显示肿瘤进展事件数 （%）为 27 例（45.8%）。时间-事件（肿瘤进展，TTP）估计值的第一个四分位数（计算 95%CI的唯一四分位数）为 22.7 周（95%CI：15.7～34.1 周）。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数 （%） 为 11 例 （18.6%） 。 时间-事件 （肿瘤缓解， TTR） 中位时间估计值为 22.6 周 （95%CI：10.4～57.3 周）。 欧美支持本品上市的肾细胞癌（RCC）关键临床研究疗效数据： 既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC） 一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。 ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。 结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV ），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。 在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。 细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC） 在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WHO标准，有疾病进展的影像学证据。研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），也评价了缓解持续时间（DR）。 研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者，按4/2 给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分<2 分。 研究1和研究2受试者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。 两项研究总受试者人群中， 95%的受试者组织学上至少有透明细胞的成分。 研究1的所有受试者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数受试者既往接受过肾脏切除手术（总受试者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的受试者才能入组。所有受试者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%受试者有肺转移。研究1中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见 （为51%， 研究1为25%） 。 总受试者人群中52%的受试者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的受试者。 研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表12。研究1中，中心影像学实验室评价有36例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为34.0% （95%CI 25.0, 43.8） 。研究2中经研究者评价有23例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为36.5% （95%CI 24.7～49.6）。观察到大部分（>90%）客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效受试者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。 中国晚期/转移性肾细胞癌（RCC）A6181132 临床研究疗效数据（临床研究报告日期 2012 年4 月 28 日）： 该研究的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。至数据分析时，分析了 105 例受试者，其中 54 例受试者（安全性分析集中的 51.4%）出现客观进展（51 例受试者[48.6%]）或者无进展的死亡（3例受试者，[2.9%]）。中位 PFS 时间为 61.7 周(95%CI: 45.1, 106.3）。 次要疗效终点包括 ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。 中位OS时间为133.4周 （95%CI: 94.1, NC） 。 1年生存率为72.0%（ 95%CI: 62.3, 79.7 ） 。 总体客观缓解率（ORR）由研究者判定。103 例受试者包括在 PP 人群中。其中 31 例受试者 （30.1%）获得 PR， 1 例受试者 （<1%）获得 CR。因此，ORR 为 31.1% （95% CI: 22.3,40.9）。 临床获益率（CBR)在符合方案分析集中分析。CBR （确认的 CR，确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定，从治疗开始稳定时间持续≥24 周)为 60.2% （95% CI: 50.1, 69.7)。 欧美支持胰腺神经内分泌瘤适应症的关键性临床研究疗效数据 3 期研究 该临床研究是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤受试者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。受试者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的疾病进展，受试者随机（1：1）分配至安慰剂组（85 例）或者舒尼替尼组（86 例）接受每天 37.5mg 药物治疗，连续给药，无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组受试者和安慰剂组受试者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括总生存期（OS），客观缓解率(ORR)，受试者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。 舒尼替尼组和安慰剂组受试者的人口统计学特征相似。 此外， 49％的舒尼替尼组受试者和 52％的安慰剂组受试者为非功能性肿瘤，且两组受试者中有 92％发生了肝转移。66％的舒尼替尼组受试者和 72％的安慰剂组受试者既往曾接受系统治疗。此外，35％的舒尼替尼组受试者和 38％的安慰剂组受试者曾接受生长抑素类似物治疗。受试者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展，或研究结束，受试者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗 。 按照独立数据监查委员会的建议， 本研究在预定的中期分析之前便提前终止。 这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。 研究员和独立评估均发现， 舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。 在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。至分析时，总生存期数据尚不成熟。舒尼替尼组有 9 例受试者死亡，而安慰剂组有 21 例受试者死亡。舒尼替尼的客观缓解率也显著优于安慰剂，且具有统计学意义。疗效结果总结于表 14，无进展生存期和总生存期的 Kaplan - Meier 曲线见图 3 和图 4。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111330490727.jpg http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111330540118.jpg 2 期研究 一项开放的多中心 2 期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤受试者的疗效和安全性[50mg，每日一次， 给药 4 周， 停药 2 周（4/2 方案）]。在 66例胰岛细胞癌亚组受试者中观察到 17%的客观缓解率。 目前尚缺乏中国 胰腺神经内分泌瘤受试者使用本品的安全有效性数据。 12.药理毒理 药理作用 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。 在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。 13.贮藏 保存于25℃；允许范围为15-30℃ 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/43a4d7f8-48ae-4a63-9108-2fa8e3ea9d9c/spl-doc?hl=sunitinib

阿昔替尼(英立达)通用名称：Axitinib商品名称：INLYTA、英立达英文名称：Axitinib中文名称：阿昔替尼片全部名称：阿昔替尼、阿西替尼、英立达、INLYTA、Axitinib适应症1、一线晚期肾细胞癌阿昔替尼(英立达)联合avelumab适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。阿昔替尼(英立达)联合pembrolizumab适用于晚期RCC患者的一线治疗。2、二线晚期肾细胞癌阿昔替尼(英立达)作为单一药剂适用于治疗既往全身治疗失败的晚期RCC。剂型和规格阿昔替尼(英立达)片剂的规格为：1、1毫克：红色、薄膜包衣、椭圆形片剂，一面凹刻" Pfizer "，另一面凹刻" 1 XNB "字样。2、5毫克：红色、薄膜包衣、三角形片剂，一面凹刻" Pfizer "，另一面凹刻" 5 XNB "字样。用法用量1、推荐剂量1)一线晚期肾细胞癌a.阿昔替尼(英立达)联合avelumab阿昔替尼(英立达)的推荐起始剂量为5毫克，口服，每日两次(间隔12小时)，与食物一起或不与食物一起服用，与avelumab 800毫克联合使用，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当阿昔替尼(英立达)与avelumab联合用药时，可考虑每隔两周或更长时间将阿昔替尼(英立达)的剂量增加至高于初始5毫克剂量。查看完整处方信息以了解推荐的avelumab给药信息。b.阿昔替尼(英立达)联合pembrolizumab阿昔替尼(英立达)的推荐起始剂量为每日两次5毫克，口服(间隔12小时)，与食物一起或不与食物一起服用，与pembrolizumab 200毫克(每3周一次)或400毫克(每6周一次)在30分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当阿昔替尼(英立达)与pembrolizumab联合用药时，可考虑每隔六周或更长时间将阿昔替尼(英立达)的剂量增加至高于初始5毫克剂量。查看完整处方信息，了解推荐的pembrolizumab给药信息。2)二线晚期肾细胞癌当阿昔替尼(英立达)作为单一药物使用时，推荐的起始口服剂量为5毫克，每日两次。随食物或不随食物服用阿昔替尼(英立达)，每次间隔约12小时。重要管理说明建议患者用一满杯水将阿昔替尼(英立达)整个吞下。如果患者呕吐或漏服一剂药物，则不应再服一剂。建议患者在通常时间服用下一个处方剂量。2、剂量调整指南基于个体安全性和耐受性，建议增加或减少剂量。下表列出了阿昔替尼(英立达)的推荐剂量增加和减少量。在整个治疗过程中，耐受阿昔替尼(英立达)至少连续两周且无大于2级不良反应(根据不良事件通用毒性标准[ctae])、血压正常且未接受抗高血压药物治疗的患者，其剂量可能会增加。表:阿昔替尼(英立达)的推荐剂量增加和减少量a用于管理药物不良反应b从5毫克开始，每天两次下表中提供了阿昔替尼(英立达)不良反应的建议剂量调整。表:因不良反应调整阿昔替尼(英立达)推荐剂量下表列出了当阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药时，针对不良反应的其他推荐剂量调整。有关avelumab或pembrolizumab的其他剂量信息，包括针对免疫介导的不良反应的剂量调整，请参见完整处方信息。表:阿昔替尼(英立达)联合avelumab或pembrolizumab治疗不良反应的推荐剂量调整*基于《不良事件通用术语标准(CTCAE)》4.0版。a如果使用阿昔替尼(英立达)进行再激发，请考虑根据表格减少剂量。痊愈后，考虑单用一种药物再激发，或两种药物序贯再激发。b考虑皮质类固醇治疗ALT =丙氨酸转氨酶，AST =天冬氨酸转氨酶，ULN =正常上限3、药物相互作用的剂量调整强效CYP3A4/5抑制剂应避免合用强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)。建议选择无CYP3A4/5抑制可能性或抑制可能性极小的替代合用药物。虽然阿昔替尼(英立达)剂量调整没有研究患者接受强CYP3A4/5抑制剂，如果强CYP3A4/5抑制剂必须共同管理，阿昔替尼(英立达)剂量减少大约一半，因为这个剂量减少预计调整阿西替尼面积下血浆浓度与时间曲线(AUC)的范围没有观察抑制剂。随后的剂量可根据个体的安全性和耐受性而增加或减少。如果停止联合使用强抑制剂，阿昔替尼(英立达)剂量(在抑制剂3-5半衰期之后)应返回到强CYP3A4/5抑制剂开始使用前的剂量。4、肝功能损害调整剂量轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)患者服用阿昔替尼(英立达)时，无需调整起始剂量。根据药代动力学数据，基线中度肝功能损害(Child-Pugh B类)患者的阿昔替尼(英立达)起始剂量应减少约一半。可根据个体安全性和耐受性增加或减少后续剂量。尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C类)患者中研究阿昔替尼(英立达)。不良反应1、严重副作用:1)高血压2)动脉血栓栓塞事件3)静脉血栓栓塞事件4)出血5)心力衰竭6)胃肠道穿孔和瘘管形成7)甲状腺功能障碍8)可逆性后部白质脑病综合征9)蛋白尿10)肝毒性11)肝功能损害2、阿昔替尼(英立达)与avelumab联合用药最常见的副作用包括:1)腹泻、疲倦、高血压、肝脏问题、恶心、咳嗽2)甲状腺激素水平低、肌肉和骨骼疼痛3)口腔溃疡、气促、皮疹、发红、瘙痒或皮肤脱皮4)头痛、食欲减退等3、阿昔替尼(英立达)与pembrolizumab联用最常见的副作用包括:1)腹泻、恶心、疲倦或虚弱、口腔溃疡或口腔内层肿胀2)高血压、肝脏问题、甲状腺激素水平低3)食欲下降、皮疹、发红、瘙痒或皮肤脱皮、咳嗽、便秘等4、单独使用阿昔替尼(英立达)时，其最常见的副作用包括:1)腹泻、皮疹、发红、瘙痒或皮肤脱皮2)高血压、疲倦或虚弱、体重减轻、食欲下降3)呕吐、恶心、声音嘶哑、便秘等注意事项1、高血压在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有145名(40%)出现高血压，接受索拉非尼治疗的355名患者中有103名(29%)出现高血压。在接受阿昔替尼(英立达)治疗的56/359例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的39/355例患者(11%)中观察到3/4级高血压。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有2名(< 1%)发生高血压危象，接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。高血压(收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg)的中位发病时间在阿昔替尼(英立达)治疗开始的第一个月内，且早在阿昔替尼(英立达)治疗开始后4天就观察到血压升高。高血压采用标准抗高血压治疗。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(<1%)因高血压而中止阿昔替尼(英立达)治疗，接受索拉非尼治疗的患者中无一例。开始阿昔替尼(英立达)前，确保血压得到良好控制。监测患者是否患有高血压，并根据需要采用标准抗高血压治疗。根据高血压的严重程度，停用阿昔替尼(英立达)，然后减少剂量或永久停用。2、动脉血栓栓塞事件临床试验中，曾报告动脉血栓栓塞事件，包括死亡。在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有4名(1%)发生3/4级动脉血栓栓塞事件，在接受索拉非尼治疗的355名患者中有4名(1%)发生此类事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(<1%)报告了致命性脑血管意外，接受索拉非尼治疗的患者中无一例。在过去12个月内发生动脉血栓栓塞事件的患者中，尚未研究阿昔替尼(英立达)。在阿昔替尼(英立达)临床试验中，17/715例患者(2%)报告了动脉血栓栓塞事件(包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、心肌梗死和视网膜动脉闭塞)，其中2例死亡继发于脑血管意外。如果治疗期间发生动脉血栓栓塞事件，永久停用阿昔替尼(英立达)。3、静脉血栓栓塞事件临床试验中，曾报告静脉血栓栓塞事件，包括死亡。在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有11名(3%)发生静脉血栓栓塞事件，接受索拉非尼治疗的355名患者中有2名(1%)发生静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗(包括肺栓塞、深静脉血栓形成、视网膜静脉阻塞和视网膜静脉血栓形成)的359名患者中有9名(3%)和接受索拉非尼治疗的355名患者中有2名(1%)报告了3/4级静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359例患者中有1例(<1%)报告了致命性肺栓塞，接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。阿昔替尼(英立达)尚未在过去6个月内发生静脉血栓栓塞事件的患者中进行研究。在阿昔替尼(英立达)的临床试验中，22/715例(3%)患者报告了静脉血栓栓塞事件，其中2例死亡继发于肺栓塞。监测VTE和肺栓塞的体征和症状。停用阿昔替尼(英立达)，然后根据VTE病的严重程度恢复相同剂量或永久停用。4、出血在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，58/359(16%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和64/355(18%)接受索拉非尼的患者发生了出血性事件。5/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)(包括脑出血、血尿、咯血、下消化道出血和黑便)和11/355(3%)接受索拉非尼的患者报告了3/4级出血性事件。1/359(<1%)接受阿昔替尼(英立达)(胃出血)和3/355(1%)接受索拉非尼的患者出现致命出血。阿昔替尼(英立达)尚未在有未经治疗的脑转移或近期活动性胃肠道出血证据的患者中进行研究，不应将这些患者应用于这些患者。根据出血的严重程度和持续性，减少阿昔替尼(英立达)或停用。5、 心力衰竭在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，报告有6/359(2%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和3/355(1%)接受索拉非尼的患者出现心力衰竭。在2/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和1/355(<1%)接受索拉非尼的患者中观察到3/4级心力衰竭。2/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和1/355(<1%)接受索拉非尼的患者发生致命心力衰竭。在使用阿昔替尼(英立达)治疗期间监测心力衰竭的体征或症状。心力衰竭的治疗可能需要减少剂量、中断剂量或永久停用阿昔替尼(英立达)。6、胃肠道穿孔和瘘形成在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(< 1%)发生胃肠道穿孔，在接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。在阿昔替尼(英立达)临床试验中，715例患者中有5例(1%)报告有胃肠道穿孔，包括一例死亡。除胃肠道穿孔病例外，中还报告了瘘管4/715例(1%)。在整个阿昔替尼(英立达)治疗期间定期监测胃肠道穿孔或瘘的症状。7、甲状腺功能障碍在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，69/359(19%)接受阿昔替尼(英立达)和29/355接受索拉非尼(8%)患者出现甲状腺功能减退。4/359(1%)患者接受阿昔替尼(英立达)，4/355(1%)患者(1%)接受索拉非尼，甲状腺功能亢进。在治疗前使用甲状腺刺激激素(TSH)<5 μU/毫升的患者中，79/245(32%)患者接受阿昔替尼(英立达)和25/232(11%)患者的TSH升高至≥10μU/毫升。在阿昔替尼(英立达)治疗开始前，并定期监测甲状腺功能。根据标准的医疗实践治疗甲状腺功能减退和甲状腺机能亢进，以维持甲状腺正常状态。8、伤口愈合受损接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，阿昔替尼(英立达)可能会对伤口愈合产生不利影响。择期手术前，停用阿昔替尼(英立达)至少2天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。根据伤口愈合不良的严重程度和持续时间，恢复阿昔替尼(英立达)，减少剂量或停用。在伤口愈合并发症消退后恢复阿昔替尼(英立达)的安全性尚未确定。9、可逆性后部白质脑病综合征在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(< 1%)报告可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，在接受索拉非尼治疗的患者中无一例。在与阿昔替尼(英立达)一起进行的其他临床试验中，另有两份关于RPLS的报告。RPLS病是一种神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫、嗜睡、意识错乱、失明和其他视觉和神经系统障碍。可能存在轻度至重度高血压。磁共振成像对于确认RPLS的诊断是必要的。在RPLS发展中国家的患者中永久停用阿昔替尼(英立达)。在以前经历过RPLS的患者中重新开始阿昔替尼(英立达)治疗的安全性尚不清楚。10、蛋白尿在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，39/359(11%)接受阿昔替尼(英立达)治疗的患者和26/355(7%)接受索拉非尼治疗的患者报告有蛋白尿。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有11名(3%)报告有3级蛋白尿，接受索拉非尼治疗的355名患者中有6名(2%)报告有3级蛋白尿。建议在阿昔替尼(英立达)治疗开始前和治疗期间定期监测蛋白尿。对于出现中度至重度蛋白尿的患者，停用阿昔替尼(英立达)，然后减少剂量。11、肝中毒1)阿昔替尼(英立达)作为单一药物在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC的对照临床研究中，两个治疗组22%的患者出现所有级别的丙氨酸转氨酶(ALT)升高，阿昔替尼(英立达)治疗组< 1%的患者出现3/4级事件。当用作单一药物时，在阿昔替尼(英立达)治疗开始前和治疗期间定期监测ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素。2)阿昔替尼(英立达)联合avelumab或pembrolizumab阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药会导致肝毒性，3级和4级ALT和AST升高的频率高于预期。在治疗开始前和治疗期间定期监测肝酶。与单剂给药相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，中断或永久停用阿昔替尼(英立达)和avelumab或pembrolizumab，并根据需要给予皮质类固醇。阿昔替尼(英立达)和avelumab联合用药时，分别有9%和7%的患者报告3级和4级ALT升高和AST升高。在ALT ≥3次ULN(2-4级，n=82)的患者中，92%的患者ALT降至0-1级。在73名接受阿夫卢单抗(n=3)或阿昔替尼(n=25)单剂给药或两者同时给药(n=45)的患者中，没有接受阿夫卢单抗治疗的患者、6名接受阿昔替尼(英立达)治疗的患者和15名同时接受阿夫卢单抗和阿昔替尼(英立达)治疗的患者中观察到ALT ≥3次ULN复发。22例(88%)ALT≥3 ULN复发患者随后从事件中恢复至0-1级。7%的患者报告有免疫介导性肝炎，包括4.9%的3级或4级免疫介导性肝炎。肝毒性导致7%的患者永久停药，免疫介导性肝炎导致5%的患者永久停用avelumab或阿昔替尼(英立达)。34例患者接受皮质类固醇治疗，1例患者接受非类固醇免疫抑制剂治疗。在数据截止时，35例患者中有31例出现肝炎消退。在阿昔替尼(英立达)和派姆单抗联合使用后，3级和4级的ALT增加(20%)，AST增加(13%)。59%的ALT升高的患者接受了全身性糖皮质激素治疗。在ALT≥3倍于ULN(2-4级，n=116)的患者中，94%的ALT分解为0-1级。在92名患者再次挑战派姆单抗(n=3)或阿昔替尼(英立达)(n=34)管理作为一个代理或(n=55)，复发的铝≥3倍ULN观察1患者接受派姆单抗，16患者接受阿昔替尼(英立达)，和24患者接受派姆单抗和阿昔替尼(英立达)。所有ALT≥3 ULN复发的患者随后从该事件中恢复。12、用于肝功能损害患者与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能损害(Child-Pugh B类)受试者中的axitinib系统暴露量较高。中度肝功能损害(Child-Pugh B类)患者服用阿昔替尼(英立达)时，建议减少剂量。尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C类)患者中研究阿昔替尼(英立达)。13、重大心血管不良事件(MACE)阿昔替尼(英立达)与avelumab联合用药会导致严重且致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，例如高血压、糖尿病或血脂异常。对于3-4级心血管事件，永久停用阿昔替尼(英立达)和avelumab。在一项随机试验中，7%的阿昔替尼(英立达)联合阿维鲁单抗治疗的晚期肾细胞癌患者发生MACE，而舒尼替尼治疗的患者为3.4%。这些事件包括因心脏事件所致的死亡(1.4%)、3-4级心肌梗死(2.8%)和3-4级充血性心力衰竭(1.8%)。MACE发病的中位时间为4.2个月(范围：2天至24.5个月)。14、胚胎-胎儿毒性根据其作用机制和动物研究发现，阿昔替尼(英立达)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。没有可用的人体数据来告知药物相关风险。在动物发育毒性研究中，在母体暴露量低于推荐临床剂量的人暴露量时，阿昔替尼(英立达)具有致畸、胚胎毒性和胎仔毒性。告知女性的生殖潜力和对胎儿的潜在风险，并在阿昔替尼(英立达)治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在接受阿昔替尼(英立达)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。当阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药时，有关妊娠和避孕信息，请参阅avelumab或pembrolizumab的完整处方信息。特殊人群用药1、妊娠期根据动物研究的结果及其作用机制，阿昔替尼(英立达)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。没有可用的人体数据来告知药物相关风险。在发育毒性研究中，在推荐起始剂量下，在低于人暴露量的暴露量下，阿昔替尼(英立达)对动物具有致畸、胚胎毒性和胎儿毒性。告知女性潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险。2、哺乳期目前尚无关于axitinib在人乳中的存在及其对母乳喂养的婴儿或乳汁分泌的影响的数据。由于阿昔替尼(英立达)母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和末次给药后2周内不要进行母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性根据动物研究的结果，对孕妇服用阿昔替尼(英立达)会对胎儿造成伤害。当阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药时，有关避孕信息，请参阅avelumab或pembrolizumab的完整处方信息。在开始阿昔替尼(英立达)治疗前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。告知有生殖潜力的女性在阿昔替尼(英立达)治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕方法。根据动物研究的结果，建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。根据动物研究发现，阿昔替尼(英立达)可能会损害具有生殖潜力的女性和男性动物的生育能力。4、儿童用药尚未确定阿昔替尼(英立达)在儿科患者中的安全性和有效性。5、老年用药在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，使用阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有123名(34%)年龄≥65岁。尽管不能排除在某些老年人中更高的敏感性，但在≥65岁和更年轻的患者之间，未观察到阿昔替尼(英立达)安全性和有效性的总体差异。老年患者无需调整剂量。6、肝功能损害在一项专门的肝功能损害试验中，与肝功能正常的受试者相比，基线轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)受试者接受单次阿昔替尼(英立达)给药后的系统暴露量相似，基线中度肝功能损害(Child-Pugh B类)受试者的系统暴露量较高。轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)患者服用阿昔替尼(英立达)时，无需调整起始剂量。中度肝功能损害(Child-Pugh B类)患者服用阿昔替尼(英立达)时，建议降低起始剂量。尚未在患有严重肝功能损害(Child-Pugh C类)的受试者中研究阿昔替尼(英立达)。7、肾功能损害阿西替尼还没有专门的肾损害试验。根据人群药代动力学分析，在已存在轻度至重度肾功能损害(15毫升/分钟≤肌酐清除率[CLcr]<89毫升/分钟)的患者中，没有观察到阿西替尼清除率的显著差异。对于已存在轻度至重度肾功能损害的患者，不需要调整起始剂量。终末期肾病患者应谨慎使用(CLcr<15毫升/分钟)。药物相互作用1、CYP3A4/5抑制剂在健康志愿者中，酮康唑(CYP3A4/5的强效抑制剂)联合给药增加了阿昔替尼的血浆暴露量。应避免将阿昔替尼(英立达)与强效CYP3A4/5抑制剂联合用药。葡萄柚或葡萄柚汁也可能增加axitinib的血浆浓度，应避免使用。建议选择没有或具有最低CYP3A4/5抑制潜力的伴随药物。如果必须同时使用强CYP3A4/5抑制剂，则应减少阿昔替尼(英立达)的剂量。2、CYP3A4/5诱导剂在健康志愿者中，利福平(CYP3A4/5的强诱导剂)联合给药降低了阿替尼的血浆暴露量。应避免将阿昔替尼(英立达)与强效CYP3A4/5诱导剂(如利福平、地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰麦芽汁)联合用药。建议选择无CYP3A4/5诱导可能性或诱导可能性极小的合用药物。中度CYP3A4/5诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林、莫达非尼和萘夫西林)也可降低阿昔替尼的血浆暴露量，如有可能应避免使用。药物过量目前尚无针对阿昔替尼(英立达)用药过量的特定治疗方法。在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，1名患者因疏忽服用了20毫克，每日两次，持续4天，并出现头晕(1级)。在阿昔替尼(英立达)的临床剂量发现研究中，开始服用10毫克，每日两次或20毫克，每日两次的受试者发生了不良反应，包括高血压、与高血压相关的癫痫发作和致命性咯血。在疑似用药过量的情况下，应停用阿昔替尼(英立达)并实施支持性护理。成分活性成分:axitinib非活性成分:微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、欧巴代II和红色32K15441。欧巴代II红色32K15441薄膜包衣包含:一水乳糖、HPMC 2910/羟丙甲纤维素15cP、二氧化钛、三醋精(三醋酸甘油酯)和红色氧化铁。性状片剂贮存方法1、将阿昔替尼(英立达)储存在20℃至25℃的室温下。2、将阿昔替尼(英立达)和所有药物放在儿童拿不到的地方。生产厂家辉瑞

乐伐替尼（仑伐替尼）简介 通用名称：乐伐替尼 商品名称：仑伐替尼 全部名称：乐伐替尼,仑伐替尼,Lenvatinib,Lenvaxen,Lenvima,Lenvanix,Lenvanib 1.乐伐替尼适应症 肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。 分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。 2.乐伐替尼用法用量 甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。 肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。 肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。 乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。 3.乐伐替尼不良反应 乐伐替尼最常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。 警告和注意事项如下： 高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要最佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。 心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。 动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。 肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。 蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。 腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。 肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。 胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。 QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。 低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。 可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。 出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。 促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。 胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。 4.仑伐替尼临床数据 乐伐替尼甲状腺癌数据 乐伐替尼组中位无进展生存期mPFS为18.3个月VS安慰剂组3.6个月； 乐伐替尼组客观缓解率64.8%VS安慰剂组1.5%。 乐伐替尼肾癌数据 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月； 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月； 乐伐替尼＋依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。 乐伐替尼肝癌数据 芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会（ASCO）年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT）的结果。 该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者（≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1），随机分入乐伐替尼组（478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd；体重＜60 kg：8 mg qd）或索拉非尼组（476 例，400 mg bid）。 在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍（7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001），ORR 接近索拉非尼的三倍（24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001），中位 TTP （中位疾病进展时间）是索拉非尼的两倍多（8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001）。 安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%），同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。 乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。 乐伐替尼肝癌中国亚组数据 REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国（大陆、台湾省、香港特区）患者，旨在评价一线应用仑伐替尼（中国将lenvatinib翻译为仑伐替尼，同上文的乐伐替尼）与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。 中国患者亚组分析显示，相比索拉非尼组 10.2 个月的中位 OS，仑伐替尼组显著延长患者的中位 OS 至 15.0 个月，同时使死亡风险显著降低 27%（HR 0.73）。 次要终点方面，相比索拉非尼组，仑伐替尼组患者的中位无进展生存期（PFS，9.2 vs 3.6 个月，HR 0.55）与中位疾病进展时间（TTP，11.0 vs 3.7 个月，HR 0.53）均得到显著延长，较全球数据更具优势；客观缓解率（ORR）也获得具有临床意义的显著改善（21.5% vs 8.3%，OR 3.17）。 安全性方面，仑伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用仑伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f4bedd21-efde-44c6-9d9c-b48b78d7ed1e/spl-doc?hl=Lenvima

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)通用名称：Sorafenib商品名称：NEXAVAR、多吉美英文名称：Sorafenib中文名称：甲苯磺酸索拉非尼片全部名称：甲苯磺酸索拉非尼片、索拉非尼、多吉美、NEXAVAR、Sorafenib适应症1、肝细胞性肝癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于治疗不可切除的肝细胞癌患者(HCC)。2、肾细胞癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。3、分化型甲状腺癌索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于对放射性碘治疗难治的局部复发或转移、进行性、分化型甲状腺癌(DTC)患者的治疗。剂型和规格200毫克：圆形、双凸、红色薄膜包衣片，一面上刻有“Bayer cross”，另一面刻有“200”。用法用量1、建议用量在患者临床上不再受益于治疗或直到出现不可接受的毒性之前，推荐的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)剂量为400毫克，每日两次，不随食物服用(饭前至少1小时或饭后至少2小时)。2、不良反应剂量调整建议的剂量调整下表提供了不良反应的建议剂量调整。表:不良反应的推荐减量表:索拉非尼(多吉美、Sorafenib)不良反应建议剂量调整1 不良反应按照《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》3.0版(NCI ctae v 3.0)分级。2 如果中断30天后无法恢复，则停止治疗，除非患者正在获得临床益处。3 如果需要减少2次以上的剂量，则永久停止治疗。4 此外，在没有已知骨病理学和2级或更糟的胆红素增加的情况下，任何级别的碱性磷酸酶增加；下列任何一项:INR 1.5或更高，在无潜在肝硬化或其他器官衰竭的情况下出现腹水和/或脑病，被视为由药物性肝损伤引起。表:皮肤病学毒性的推荐剂量调整在减少剂量的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的2级或3级皮肤毒性改善至0级或1级至少28天后，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的剂量可从减少的剂量增加1个剂量水平。大约50%的患者需要剂量减少的皮肤毒性预计满足这些标准恢复更高的剂量和大约50%的患者恢复之前的剂量预计容忍高剂量(即保持更高的剂量水平没有复发2级或更高的皮肤毒性)。不良反应1、严重副作用1)心血管事件2)出血3)高血压4)皮肤毒性5)胃肠穿孔6)QT间隔时间延长7)药物性肝损伤8)DTC中TSH抑制的损害2、常见副作用：1)腹泻、体重减轻、食欲不振、疲劳、感染2)头发稀疏或斑片状脱发3)皮疹、恶心、胃区(腹部)疼痛4)分化型甲状腺癌患者的血钙水平较低注意事项1、心血管事件在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者心脏缺血/梗死的发生率为2.7%，而接受安慰剂治疗的患者为1.3%；在TARGET (RCC)研究中，与接受安慰剂的患者(0.4%)相比，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率较高(2.9%)，在DECISION (DTC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率为1.9%，而接受安慰剂的患者为0%。患有不稳定冠状动脉疾病或近期心肌梗死的患者未纳入本研究。在多项临床试验中，1.9%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者(N=2276)报告有充血性心力衰竭。考虑在发生心血管事件的患者中暂时或永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。2、出血服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后，出血风险可能增加。在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂的患者的食管静脉曲张出血率(2.4%和4%)和任何部位致命性出血率(2.4%和4%)相似。在TARGET (RCC)研究中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组中15.3%的患者和接受安慰剂的8.2%的患者报告有出血。接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中3级和4级出血的发生率分别为2%和0%，接受安慰剂治疗的患者中分别为1.3%和0.2%。在TARGET (RCC)研究中，每个治疗组均有一例致命性出血。在DECISION (DTC)研究中，17.4%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和9.6%接受安慰剂的患者报告有出血；然而，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，3级出血的发生率相似(1%和1.4%)。如果任何出血都需要医疗干预，则考虑永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。由于出血的潜在风险，在DTC患者服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，应采用局部疗法治疗气管、支气管和食管浸润。3、高血压在SHARP(HCC)研究中，9.4%接受附件治疗的患者和4.3%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。在目标(RCC)研究中，16.9%的接受附件治疗的患者和1.8%的接受安慰剂治疗的患者出现高血压。在决策(DTC)研究中，40.6%的接受附件治疗的患者和12.4%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。高血压通常为轻至中度，发生在治疗过程的早期，并采用标准的降压治疗。在尖锐(HCC)研究中，297例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药，在目标(RCC)研究中451例附件治疗患者中有1例，在决策(DTC)研究中207例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药。在血管破裂的前6周内，每周监测一次血压。此后，监测血压，如果需要，按照标准的医疗实践治疗高血压。对于严重或持续性高血压，考虑暂时或永久停止降压。4、皮肤毒性手足皮肤反应和皮疹是由索拉非尼(多吉美、Sorafenib)引起的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为1级和2级，通常出现在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的前六周。在297例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，有4例(1.3%)、451例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中有3例(0.7%)以及207例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的DTC患者中有11例(5.3%)因手足皮肤反应而永久中止治疗。皮肤毒性的管理可能包括用于缓解症状的局部治疗、索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的临时治疗中断和/或剂量减少，或在严重或持续性病例中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的永久停用。有严重皮肤毒性的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。这些病例可能危及生命。如果怀疑为SJS或TEN，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。5、胃肠道穿孔在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的患者中，报告胃肠道穿孔的患者不到1%。在某些情况下，这与明显的腹内肿瘤无关。如果发生胃肠道穿孔，永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。6、同时使用华法林会增加出血风险在服用华法林的一些患者中，曾报告在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)期间发生不常见的出血或国际标准化比值(INR)升高。定期监测合用华法林患者的凝血酶原时间(PT)、INR变化或临床出血事件。7、伤口愈合受损的风险接受抑制VEGF信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对伤口愈合产生不利影响。择期手术前，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)至少10天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的安全性尚未确定。8、在鳞状细胞肺癌中观察到索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂给药的死亡率增加在对IIIB-IV期非小细胞肺癌未接受过化疗的患者进行的两项随机对照试验的分组分析中，与单独接受卡铂/紫杉醇治疗的患者相比，鳞状细胞癌患者在加入索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的死亡率更高(HR 1.8195% CI 1.19，2.74)和单独吉西他滨/顺铂(HR 1.2295% CI 0.82，1.80)。鳞状细胞肺癌患者禁用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇。对于鳞状细胞肺癌患者，不建议将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与吉西他滨/顺铂联合用药。尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。9、QT间期延长索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可延长QT/QTc间隔时间。QT/QTc间隔时间延长会增加室性心律失常的风险。在患有先天性长QT综合征的患者中避免使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。监测充血性心力衰竭、缓慢型心律失常、已知可延长QT间期的药物(包括Ia类和III类抗心律失常药)患者的电解质和心电图。纠正电解质异常(镁、钾、钙)。如果QTc间隔时间大于500毫秒或自基线增加60毫秒或以上，则中断索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗。10、药物性肝损伤索拉非尼诱导的肝炎的特征是肝细胞模式的肝损害，转氨酶显著升高，可能导致肝功能衰竭和死亡。胆红素和INR也可能升高。在全球单一疗法数据库的3，357名患者中，有2名(0.06%)发生了严重药物性肝损伤，定义为转氨酶水平升高超过正常或转氨酶升高上限的20倍，并伴有显著临床后遗症(例如INR升高、腹水、致死性或移植)。定期监测肝功能检查。如果转氨酶显著升高且无替代解释，如病毒性肝炎或进展为潜在恶性肿瘤，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。11、胚胎-胎儿毒性根据其作用机制和在动物中的发现，对孕妇使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。在母体暴露量下，索拉非尼在动物中引起的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露量。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者和怀孕伴侣在治疗期间以及最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。12、分化型甲状腺癌促甲状腺激素抑制功能的损害索拉非尼(多吉美、Sorafenib)损害外源性甲状腺抑制。在DECISION (DTC)研究中，99%的患者基线促甲状腺激素(TSH)水平低于0.5 mU/L。与接受安慰剂治疗的16%的患者相比，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的41%的患者中观察到TSH水平升高至0.5 mU/L以上。在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗时TSH抑制受损的患者中，中位最大TSH为1.6 mU/L，25%的患者TSH水平大于4.4 mU/L。每月监测TSH水平，并根据需要调整DTC患者的甲状腺替代药物治疗。特殊人群用药1、妊娠期根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。没有可用的孕妇数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠动物口服索拉非尼导致母体暴露下的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。2、哺乳期目前尚无关于索拉非尼或其代谢产物在人乳中的存在及其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。索拉非尼存在于泌乳动物的乳汁中。由于索拉非尼(多吉美、Sorafenib)母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内不要母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性当对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)时，可能会对胎儿造成伤害。在开始使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。基于遗传毒性和动物生殖研究中的发现，建议有生殖潜力女性伴侣的男性和有妊娠伴侣的男性在使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间以及最后一次使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。根据动物研究的结果，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力4、儿童用药尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在儿科患者中的安全性和有效性。5、老年用药总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，59%的患者年龄为65岁或以上，19%的患者年龄为75岁或以上。总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中，32%的患者年龄为65岁或以上，4%的患者年龄为75岁或以上。未观察到老年患者与青年患者之间的安全性或疗效差异，其他已报告的临床经验未发现老年患者与青年患者之间的应答差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。6、肾功能损害对于未进行透析的轻度、中度或重度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未在透析患者中研究索拉非尼的药代动力学。7、肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害的患者，无需调整剂量。尚未在严重(Child-Pugh C)肝功能损害患者中研究索拉非尼的药代动力学。禁忌症1、已知对索拉非尼或索拉非尼的任何其他组分有严重超敏反应的患者禁用。2、在鳞状细胞肺癌患者中，禁止将索拉非尼与卡铂和紫杉醇联合用药。药物相互作用1、其他药物对索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的影响1)强CYP3A4诱导剂索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂利福平联用降低了索拉非尼的平均AUC，这可能会降低抗肿瘤活性。尽可能避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂联用，因为这些药物可以减少索拉非尼的系统暴露。2)新霉素索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素联合用药会降低索拉非尼的平均AUC，这可能会降低其抗肿瘤活性。避免索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素合用。尚未研究其他抗生素对索拉非尼药代动力学的影响。2、华法林的合用同时使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和华法林可能会增加出血风险或增加INR。监测INR以及在服用华法林同时接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中的临床出血事件。3、延长QT间期的药物索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与QTc间期延长有关。避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与已知可能延长QT/QTc间隔时间的药品联合用药。药物过量在每日两次800毫克剂量(推荐剂量的2倍)下观察到的不良反应主要为腹泻和皮肤病学不良反应。由于在动物中进行的口服急性毒性研究中吸收饱和，因此没有关于动物急性用药过量症状的信息。在疑似用药过量的情况下，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)并进行支持性护理。成分活性成分:sorafenib非活性成分:交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和二氧化钛。性状片剂贮存方法1、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在20°C至25°C的室温下。2、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在干燥的地方。3、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和所有药物放在儿童拿不到的地方。生产厂家拜耳

卡博替尼（XL184）简介 通用名称：卡博替尼 商品名称：XL184 全部名称：卡博替尼,XL184, Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabozanix 卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。 目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。 1. 主要靶点：C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，FLT1，FLT3，FLT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。 2. 适应症和用途：卡博替尼是肾癌患者的一线治疗药物；适用于治疗进展期、转移性的甲状腺髓样癌（MTC）患者；伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者；接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。 3. 剂量：用于治疗转移性甲状腺髓样癌的推荐剂量为每日140 mg，用于晚期非小细胞肺癌、肝癌、肾癌的推荐剂量为每日60mg。 4. 给药方法：避免与食物同服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服用原研药时请整粒吞服，自行灌装非正版时推荐使用肠溶胶囊。 服药12小时内不再服用漏服药物。 服药期间，不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养添加剂。 5. 对不良反应的剂量调整： 5.1 出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或者无法耐受的2级不良反应时：暂停XL184给药。 5.2 不良反应缓解或改善（即达到用药前状态或恢复至1度）后，按下列方式降低剂量： a. 既往每天服药140 mg，下一步治疗每天剂量100 mg； b. 既往每天服药100 mg，下一步治疗每天剂量60 mg； c. 既往每天服药60 mg，下一步可耐受的情况下服用60 mg，否则终止用药。 5.3 出现以下任一条的情况，永久停药： a. 发生内脏穿孔或形成瘘管； b. 严重出血； c. 出现严重动脉血栓事件 （如心肌梗死，脑梗死）； d. 肾病综合征； e. 恶性高血压，高血压危象，采用最佳治疗却仍持续无法控制的高血压； f.下颌骨坏死； g.可逆的后部白质脑病综合征. 5.4 肝功能异常：中、重度肝功能异常患者不建议服用XL184. 5.5 使用CYP3A4抑制剂：接受XL184治疗的患者避免联合使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。 使用强效CYP3A4抑制剂的患者，卡博替尼每天服用剂量减少40 mg（例如：每天剂量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。 5.6 使用强效CYP3A4诱导剂：如有可行的替代治疗，避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂（包括但不限于苯妥英、卡马西平、 利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥）。 不要摄取已知可诱导细胞色素P450酶活性的食物或营养添加剂（如圣约翰草（贯叶连翘））。 需要使用强效CYP3A4诱导剂治疗的患者，在耐受的情况下，XL184每天服用剂量增加40 mg（例如：每天剂量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。每天XL184剂量不得超过180mg。 6. 不良反应及处理 6.1 穿孔和瘘管：临床试验中，经XL184治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡，应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管，终止XL184治疗。 6.2 出血：服用XL184会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比，经XL184治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高（3%对1%）。 近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治疗。 如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者（典型指征为柏油样黑便）应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽；对于下消化道出血者（便中带偏红色血），应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。 6.3 血栓事件：经XL184治疗的患者血栓事件发生率增加（XL184组和安慰剂组的发生率：静脉血栓栓塞6%对3%，动脉血栓栓塞2%对0%）。 结合患者个体情况，评估血栓发生风险，遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动，避免长时间卧床，以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征，应终止XL184的治疗，并对症给予溶栓治疗。 6.4 伤口并发症：有报告服用XL184发生伤口并发症。 手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。 6.5 高血压：在随机试验中，依据美国全国联盟对预防、诊断、评价和治疗高血压的标准（修订的JNC标准） 确认，由治疗诱发的1或2期高血压事件，XL184治疗组发生率增加（61%对安慰剂组30%）。 开始服用XL184前及治疗期间应有规律地监测血压。对于经临床干预仍控制不理想的血压升高，应暂停XL184治疗；血压得到控制时，降低XL184剂量继续治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压则终止服用XL184。 6.6 下颌骨坏死：经XL184治疗的患者有1%发生下颌骨坏死（ONJ）。ONJ可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或腐蚀、口腔外科手术后，下颌持续疼痛、口腔或下颌愈合缓慢。 开始服用XL184前及治疗期间需定期进行口腔检查。建议患者养成良好口腔卫生习惯。如可能，进行有创的牙科手术前，至少停止28天的XL184给药。 6.7 手足皮肤反应：经XL184治疗的患者中，有50%发生手足皮肤反应（PPES），13%的患者发生的严重程度为重度（≥3度）。 应加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。出现3-4度PPES或无法耐受的2度PPES患者暂停服用XL184，直至其恢复至1级；后续恢复XL184治疗时降低剂量。 6.8 蛋白尿：经XL184治疗，4例患者（2%）出现蛋白尿，包括1例肾病综合征，而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。 发生肾病综合征的患者终止XL184治疗。 6.9 可逆性后部白质脑病综合征：可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征，有1例患者，出现RPLS的患者应终止XL184治疗。 6.10 生殖毒性：妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量下，大鼠即可出现孕胎死亡，同时，大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。 6.11 其他不良反应数据 经XL184治疗，超过25%患者发生，且高于对照组5%的不良反应，按发生率下降排列如下：腹泻、口腔炎、手足皮肤综合征（PPES）、体重下降、食欲不振、恶心、乏力、口腔疼痛、头发变色、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘。 最常见的实验室指标异常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，ALP升高，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症，高胆红素血症。 超过5%患者发生的3~4度不良反应和实验室指标异常，且与对照组相比高于2%，按发生率下降排列如下：腹泻，手足皮肤综合征（PPES），淋巴细胞减少，低血钙症，疲劳，高血压，乏力，ALT升高，体重下降，口腔炎，食欲不振。 经XL184治疗的患者有6%发生致死性不良反应，包括出血、肺炎、败血症、瘘管、心脏骤停以及具体不详的死亡。安慰剂组有5%患者发生致命性不良反应，包括败血症，肺炎和疾病进展。 与安慰剂组9%患者剂量下调相比，接受XL184治疗的患者有79%剂量下调。与安慰剂患者没有用药延迟相比，接受XL184治疗的患者用药延迟中位次数为1次。因不良反应而终止研究的患者，XL184组16%，而安慰剂组为8%。导致永久停用XL184治疗最常见不良反应是：低钙血症，脂肪酶升高，手足皮肤反应（PPES），腹泻，疲劳，高血压，恶心，胰腺炎，形成气管瘘和呕吐。 在不考虑基线数值高低的情况下，经XL184治疗的患者首次用药后，57%患者检测到促甲状腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰剂患者只有19%。XL184组有92%的患者先前接受过甲状腺切除术，XL184治疗前有89%的患者正在进行甲状腺激素替代治疗。 依据修订的美国JNC有关预防、诊断、评价和治疗高血压的分级标准，几乎所有经XL184治疗的患者血压都有所升高（96%对安慰组84%），而且经XL184治疗血压明显升高的情况是安慰剂组的两倍（61%对30%）。没有患者出现高血压危象。 7．药物相互作用 7.1 CYP3A4抑制剂：健康受试者给予强效CYP3A4抑制剂――酮康唑（每天400 mg，共27天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）增加38%。当服用XL184时避使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法见5.5。 7.2 CYP3A4诱导剂：健康受试者给予强效CYP3A4诱导剂――利福平（每天600 mg，共31天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）下降77%。当服用XL184时避免联合使用强效CYP3A4诱导剂（比如：地塞米松，苯妥英，卡马西平, 利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草）。 用量和用法见5.6。 8. 药物储存。将XL184放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。 一、 广谱抗癌能力：肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌…… 治疗肾细胞癌：157位晚期未接受过治疗的、初治的肾癌患者，1：1分组，一组79人接受卡博替尼治疗，1组78人接受目前公认的最佳药物索坦（舒尼替尼）治疗。卡博替尼的剂量每天60mg；舒尼替尼的剂量每天50mg，用4周，停2周。结果显示：卡博替尼的有效率是索坦的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，在欧美国家，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗药物之一。 治疗肝细胞癌：707名一线治疗失败的晚期肝癌患者，2：1分组，一组接受卡博替尼治疗，1组接受安慰剂对照。卡博替尼组的生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前，卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，在欧美国家，称为晚期肝癌二线治疗的选择之一。 治疗肺癌：在非小细胞肺癌患者中，2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。 此外，一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。当然，目前由于PD-1抗体等免疫治疗上市，这类人群最佳选择是PD-1抗体，而不是卡博替尼联合特罗凯。只是少数对PD-1抗体、化疗均不耐受的患者，可以酌情考虑。 治疗甲状腺癌：甲状腺髓样癌患者，不少携带RET基因突变。因此，卡博替尼很早就被批准用于晚期甲状腺髓样癌患者的治疗。330名甲状腺髓样癌患者，2:1分组，分别接受卡博替尼和传统标准治疗。对于RET M918T突变的患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。 二、对骨转移有“特异功能”：顶尖学术杂志力挺 由于卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，卡博替尼具有很好的控制实体瘤骨转移的能力。 肾细胞癌骨转移：METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1：1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。 这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移。这142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来磷酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。 截止到2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！在同时有合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。 此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。 前列腺癌骨转移：1028名晚期前列腺癌患者，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受传统标准方案患者。结果显示：虽然卡博替尼相比于标准治疗，未能大幅度延长患者的总生存期。但是，对于控制骨转移而言，卡博替尼的疗效非常棒。用药3个月后评估骨转移明显缓解的概率，传统治疗只有3%，而卡博替尼有42%，提高了14倍！ 三、增敏免疫治疗：联合PD-1抗体，控制率破70% 近几年，越来越多的研究提示：卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗。 一项招募了24名晚期泌尿生殖系统肿瘤（尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等）的临床试验，治疗的方案是卡博替尼联合PD-1抗体O药。18位可以评估疗效的患者，6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率是71%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/3850cce2-6137-42e5-a792-d318c4a4b3b5/spl-doc?hl=Cabozantinib