FDA批准奥拉帕尼用于BRCA突变、HER2阴性乳腺癌

一．乳腺癌简介： 乳腺癌（breast cancer）是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。近年来乳腺癌已经成为了威胁女性健康的第一杀手，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位。近91%的乳腺癌患者在疾病的早期阶段就被诊断出来，其中大约5%的患者存在种系BRCA突变。 二．FDA批准奥拉帕尼用于BRCA突变、HER2阴性乳腺癌

1.获批进程：

奥拉帕尼（Olaparib，Lynparza）是由阿斯利康公司研发的一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞。奥拉帕尼是中国上市的第一个卵巢癌靶向药，在国内获批主要用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。2021年11月30日，阿斯利康和默克公司表示，奥拉帕尼的补充新药申请(sNDA)已被美国食品和药物管理局(FDA)接受，并批准其优先审查资格。目前，奥拉帕利已被FDA批准用于生殖系BRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者在手术前后都已经接受过化疗。

奥拉帕尼如下所示：

2..奥拉帕尼3期试验（NCT02032823）：

此次新适应症的批准是基于奥拉帕尼3期试验（NCT02032823）的数据。该试验表明，奥拉帕利与安慰剂相比，无浸润性肿瘤复发生存率iDFS提高了42%。此外，最新数据显示，与安慰剂相比，辅助剂量的奥拉帕利也使疾病进展或死亡的风险降低32%。 3.试验内容： 奥拉帕尼试验是一期多中心、随机、安慰剂对照的试验研究，本次试验纳入了1836名有生殖系BRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者，患者以1:1的比例被随机分为两组，一年内每天两次口服300mg奥拉帕利（n=921）和安慰剂（n=915）。此外，这些患者必须接受II期或III期乳腺癌治疗，并完成手术和化疗。研究的主要终点是无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS），次要终点包括远处无病生存率（DDFS）、总生存率（OS）、与健康相关的生活质量和安全性。 其他研究结果表明，接受奥拉帕利治疗的患者的DDFS降低了43%，其中包括转移性疾病、新发癌症和因任何原因导致的死亡。奥拉帕利与安慰剂的3年DDFS发生率差异为7.1%。 三、奥拉帕尼显著改善BRCA+、高危早期乳腺癌患者的生存率 根据最近在2022年3月ESMO虚拟全体会议上公布的奥拉帕尼3期试验（NCT02032823）的结果，奥拉帕尼的辅助治疗显著改善了生殖系BRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌治疗的患者中的总体生存率（OS）。 数据分析显示，与安慰剂相比，奥拉帕尼不仅降低了32%的死亡风险，奥拉帕尼组的3年总生存率（92.8%）也比安慰剂组的3年总生存率（89.1%）高。此外，在4年的随访中，两组的生存率分别为奥拉帕尼组为89.8%和安慰剂组为86.4%。 由此可见，不论是在短期治疗还是长期的治疗中，奥拉帕尼都可以显著改善BRCA+、高危早期乳腺癌患者的生存率，延长患者生存时间，且早期效果更显著。 四、FDA跟进：奥拉帕尼在BRCA+、HER2阴性高危早期乳腺癌的临床应用情况 1.奥拉帕尼的临床疗效： 基于上述奥拉帕尼的试验数据，医学博士Charles E.Geyer表示，奥拉帕尼能显著改善BRCA+、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的总生存期（OS），该药物的临床良好的疗效和耐受性为高复发风险的患者群体带来了新的希望。 对于BRCA+、高危早期乳腺癌患者来，说由于他们携带生殖系BRCA突变，其复发率是非常高的，患者本身也有很深刻的认识，所以这对患者来说是一种沉重的心理负担。这种疗法的优点在于可以准确定位致癌物实现靶向治疗。奥拉帕尼的辅助治疗方法是一种全新的附加疗法，在改善患者生存期方面有明显的、实质性的附加效益。 2.奥拉帕尼临床使用的不良反应：

(1)消化系统：恶心是最常见的不良反应，尤其是在开始服药的第一个月，恶心症状最为明显，建议饭中与食物同时服用，可以减轻恶心的症状。

(2)贫血：另一个不良反应是贫血，贫血还会导致疲劳等症状，是一个较为严重的不良反应。当出现贫血症状时，应该选择适当的措施进行调整。贫血需要观测的指标是血红蛋白，血红蛋白下降到9.5以下，应该停药知道血红蛋白值恢复正常为止；如果血红蛋白在一周或两周内恢复正常值，可以恢复到先前的剂量；如果血红蛋白恢复时间超过两周，应该选择减少剂量。如果患者的血红蛋白值急速下降，导致患者出现严重症状时，可能需要对患者进行输血；临床跟进结果显示约6%的患者需要进行输血，2%的患者不止需要进行一次输血。因此服用奥拉帕尼后对患者持续监测全血计数十分重要。临床跟进时发现有些患者血红蛋白值减少发生时间较晚，但是也不能对血液监测掉以轻心，毕竟治疗是一场马拉松式的过程，根据患者的对药物的不同反应，选择合适的剂量是非常关键的 。 3.奥拉帕尼的最佳给药策略： 奥拉帕尼的起始剂量为300mg，每天两次。奥拉帕尼的剂型为片剂，有两种规格，分别为150mg的绿色片剂和100mg的黄色片剂。建议患者一开始每天两次服用两片绿色片剂。后期根据患者的对药物的不良反应进行剂量的调整。建议饭中和食物同服，减少恶心等不良反应，服药后应该经常进行血液监测，根据监测结果对剂量进行调整。 五、总结与展望： FDA批准奥拉帕尼用于BRCA突变、HER2阴性乳腺癌的辅助治疗，给高危早期乳腺癌患者带来新的治疗思路，也为乳腺癌疾病的研究迈出新步伐。从以上的试验数据和临床随访的情况来看，奥拉帕尼已经在高危早期乳腺癌患者的治疗中取得较为显著的疗效。对于奥拉帕尼治疗过程中的不良反应和临床问题，需要时刻监测跟进处理，在未来的治疗过程中也不断完善和改进这一治疗策略，实现乳腺癌患者的获益最大化。 参考文献： https://www.oncnursingnews.com/view/fda-greenlights-olaparib-for-brca-mutated-her2-negative-breast-cancer https://www.oncnursingnews.com/view/fda-follow-up-utilizing-olaparib-in-clinical-practice-for-brca-high-risk-early-breast-cancer https://www.oncnursingnews.com/view/dr-geyer-highlights-optimal-dosing-strategies-for-new-olaparib-indication-in-breast-cancer