诺华乳腺癌特效药Ribociclib再获突破，在Ⅲ期NATALEE试验中达到主要终点

近日，诺华公布了CDK4/6抑制剂Ribociclib（瑞波西利）在早期乳腺癌 的Ⅲ期NATALEE试验已达到主要终点。与单独使用内分泌治疗（ET）相比，瑞波西利联合ET可显著降低患者乳腺癌复发风险。具体试验数据将在即将举行的科学会议中提供。 乳腺癌目前已成为全世界最高发的恶性肿瘤，患癌人口庞大。

乳腺癌的分子分型一般分为Luminal A型，Luminal B型、HER2阳性型，三阴性（Basal-like）型。分型通过病理免疫组化来明确，常规包括ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER2（人表皮生长因子受体2）和Ki67（增殖细胞核抗原）。ER和PR也合称为HR（激素受体）。

 CDK4和CDK6是细胞周期的关键调节因素，异常激活后导致肿瘤细胞增殖加快。因此通过抑制CDK4/6酶的活性，可以靶向肿瘤细胞并恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。早在2003年，以CDK4/6为靶点治疗HR2阳性乳腺癌的研究就已经开始。截至目前，FDA一共批准了3个CDK4/6抑制剂药物，包括Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib。对于内分泌治疗敏感或者内分泌治疗继发性耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于内分泌治疗单药治疗可显著延长其无进展生存（PFS）。

 Ribociclib对CDK4/6具有特异性的抑制作用，且表现出对CDK4的抑制作用强于CDK6；另外一方面Ribociclib药物脱靶率低，在精准、高效的同时提高了药物的安全性。

 截至目前，对于Ribociclib开展的多项重要研究包括MONALEESA-2，MONALEESA-3，MONALEESA-7以及进行中的NATALEE试验。

MONALEESA-2研究是首个证实CDK4/6抑制剂一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可为其带来显著统计学意义和临床意义总生存（OS）获益的研究，对于HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗的探索具有重要意义。研究共入组668例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以1:1的比例随机分配接受Ribociclib或安慰剂联合来曲唑一线治疗。数据显示，接受Ribociclib联合来曲唑治疗的患者相较于安慰剂联合来曲唑方案具有显著OS获益，受试者60个月和72个月的OS率分别为52.3% vs 43.9%及44.2% vs 32.0%。

MONALEESA-3研究是首个在CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究亚组分析中，得到一线最长OS数据的研究。研究共入组726例一线或二线内分泌治疗的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，按2：1的随机分配接受Ribociclib联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗。2018年JCO杂志发表的研究结果显示，Ribociclib联合氟维司群一线治疗组患者对比安慰剂联合氟维司群组患者OS具有明确获益，受试者5年OS率分别为56.5%和42.1%。

 MONALEESA-7研究则评估了Ribociclib或安慰剂+戈舍瑞林+他莫昔芬或非甾体芳香酶抑制剂治疗绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性，共纳入672例受试者。2018年Lancet Oncology发表的研究结果显示，与安慰剂组相比，Ribociclib组的中位PFS延长10.8个月；两组患者中位OS达到统计学显著差异，后续更长时间随访的更新分析显示，Ribociclib组患者的中位OS为58.7个月，安慰剂组为48.0个月。

正在进行的Ⅲ期NATALEE研究（NCT03701334）正在探索Ribociclib联合内分泌治疗在辅助治疗中的疗效。就研究人群而言，NATALEE研究纳入中危和高危乳腺癌（Ⅱ期或Ⅲ期EBC）人群进行分析，因此针对人群更广；就研究设计而言，NATALEE研究中Ribociclib联合内分泌治疗的持续时间为3年，相较于其他CDK4/6抑制剂的辅助治疗研究，治疗持续时间更长。据诺华宣称，NATALEE试验是迄今为止涉及患者群体最广泛的CDK4/6抑制剂试验，覆盖乳腺癌患者群体的90%以上。

 2017年，Ribociclib在美国首度获批上市，并于今年1月19日在中国获批，与芳香化酶抑制剂（AI）联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗。基于MONALEESA系列研究丰富的循证依据和优异的研究数据，《晚期乳腺癌国际共识指南第五版》（ABC5）、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：乳腺癌（2020版）》等国内外多部指南，均将CDK4/6抑制剂联合ET证据级别提升为Ⅰ级，使之全面成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选推荐。

参考文献： https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-kisqali-phase-iii-natalee-trial-meets-primary-endpoint-interim-analysis-demonstrating-clinically-meaningful-benefit-broad-population-patients-early-breast-cancer