恩美曲妥珠单抗的作用机制是什么？

作用机制

恩美曲妥珠单抗(T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，结合了曲妥珠单抗的特性和DM1的细胞毒活性，抗体和细胞毒剂通过稳定的连接体偶联。

恩美曲妥珠单抗具有多种作用机制，包括曲妥珠单抗的抗肿瘤作用和DM1的抗肿瘤作用，DM1是一种细胞毒性抗微管药物，在溶酶体中降解人表皮生长因子受体-2 (HER2)-T-DM1复合物后在靶细胞内释放。

T-DM1的细胞毒性作用可能取决于癌细胞中积累的细胞内DM1浓度，细胞内高水平导致快速凋亡，细胞运输受损和有丝分裂灾难中较低水平，而最低水平导致对T-DM1的反应较差。her2阳性转移性乳腺癌对T-DM1的原发性耐药似乎相对较少，但大多数接受T-DM1治疗的患者出现获得性耐药。

耐药机制尚不完全清楚，但可能涉及限制曲妥珠单抗与癌细胞结合的机制。T-DM1的细胞毒性作用可能因癌细胞中HER2-T-DM1复合物的低效内化或加强再循环，或曲妥珠单抗溶酶体降解受损或HER2的细胞内运输而受损。t -DM1的作用也可能被多药耐药蛋白破坏，这些蛋白将DM1泵出癌细胞。

治疗效果

恩美曲妥珠单抗(T-DM1)作为单药治疗晚期乳腺癌有效且通常耐受性良好。疗效已经在随机试验中被证明是一线，二线和二线之后的晚期乳腺癌治疗。

一项研究，将her2阳性晚期乳腺癌患者随机分配到T-DM1或拉帕替尼加卡培他滨，这些患者之前曾接受过曲妥珠单抗和一种紫杉烷治疗。主要终点是无进展生存期(通过独立审查评估)、总生存期和安全性。次要终点包括无进展生存期(研究者评估)、客观缓解率和到症状进展的时间。对总生存期进行了两次中期分析。结果:在991名随机分配的患者中，经独立审查评估的中位无进展生存期为T-DM1组9.6个月，而拉帕替尼加卡培他滨组6.4个月，第二次中期分析的中位总生存期跨越了疗效的停止边界。T-DM1组的客观缓解率更高，在43.6%，而拉帕替尼加卡培他滨组为30.8%，所有其他次要终点的结果均支持T-DM1。

并且拉帕替尼加卡培他滨组的3级或4级不良事件发生率高于T-DM1组(57%对41%)。T-DM1组血小板减少和血清转氨酶水平升高的发生率较高，而拉帕替尼加卡培他滨组腹泻、恶心、呕吐和掌跖红肿的发生率较高。

由此得出结论，在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的her2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1显著延长了无进展期和总生存期，且毒性低于拉帕替尼加卡培他滨。

参考文献

Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau

M, Baselga J, Pegram M, Oh DY, Diéras V, Guardino E, Fang L, Lu MW,

Olsen S, Blackwell K; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for

HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov

8;367(19):1783-91. doi: 10.1056/NEJMoa1209124. Epub 2012 Oct 1. Erratum

in: N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2442. PMID: 23020162; PMCID:

PMC5125250.

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