仑伐替尼适应症,用法用量,功效作用,副作用,治疗效果,注意事项？

仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是一种新兴的肝细胞癌(HCC)一线治疗药物。它的应用改变了十多年来索拉非尼作为HCC唯一一线TKI治疗的地位。有证据表明，在临床前研究中，仑伐替尼具有抗肿瘤增殖和免疫调节活性。相比之下，在总生存期(OS)方面，仑伐替尼并不劣于索拉非尼，甚至在所有次要疗效终点方面显示出优越性。

仑伐替尼适应症

仑伐替尼是一种激酶抑制剂，适用于以下疾病：

1、分化型甲状腺癌：

用于治疗患有局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)的患者。

2、肾细胞癌：

与pembrolizumab联合，用于晚期肾细胞癌(RCC)成年患者的一线治疗。与依维莫司联合，用于治疗在一次在先抗血管生成治疗后患有晚期肾细胞癌(RCC)的成年患者。

3、肝细胞癌(HCC)：

用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗(HCC)。

4、子宫内膜癌：

与pembrolizumab联合，用于治疗由FDA批准的试验确定为错配修复熟练(pMMR)或微卫星不稳定性高(MSI-H)的晚期子宫内膜癌(EC)患者，这些患者在任何情况下的既往系统性治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。

仑伐替尼剂型

1、胶囊4毫克：

黄红色瓶体和黄红色瓶盖，用黑色墨水在瓶盖上标记“e”，瓶体上标记“LENV4毫克”。

2、胶囊10毫克：

黄色瓶体和黄红色瓶盖，用黑色墨水在瓶盖上标记“e”，在瓶体上标记“LENV10毫克”。

仑伐替尼用法用量

1、分化型甲状腺癌(DTC)：

推荐剂量为24mg，每日口服一次，直至疾病进展或毒性不可接受。

2、肾细胞癌：

对于晚期肾癌患者的一线治疗，仑伐替尼的推荐剂量为20mg，每日一次，与pembrolizumab 200mg联合使用，每3周30分钟静脉输注一次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性或最长2年在完成2年的联合治疗后，仑伐替尼可作为单一药物给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。仑伐替尼的推荐剂量为18mg与5g依维莫司联合口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、肝细胞的推剂量(HCC)：

仑伐替尼的推荐剂量基于实际体重，体重大于或等于60公斤的患者服用12毫克，或体重不足60公斤的患者服用8毫克。每天口服一次仑伐替尼，直至疾病恶化或毒性不可接受。

4、子宫内膜癌(EC)：

仑伐替尼的推荐剂量为20mg，每日一次，与pembrolizumab 200mg联合使用每3周静脉输注30分钟，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

不良反应调整

1、仑伐替尼联合Pembrolizumab不良反应的建议剂量调整：

当仑伐替尼与pembrolizumab联合用药时，请酌情调整一种或两种药物的剂量。停止、减少剂量或停用仑伐替尼。有关额外的剂量调整信息，请参考pembrolizumab处方信息。

2、仑伐替尼与依维莫司联合用药不良反应的推荐剂量调整：

当与依维莫司联合使用仑伐替尼时，针对仑伐替尼和依维莫司的不良反应，应先暂停或减少仑伐替尼剂量，然后再减少依维莫司剂量。有关额外的剂量调整信息，请参考依维莫司处方信息。

特殊人群用药调整

1、严重肾功能损害的剂量调整：

对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌并伴有严重肾功能损害的患者，推荐的仑伐替尼剂量为：

分化型甲状腺癌：14毫克口服，每日一次；

肾细胞癌：10毫克口服，每日一次；

子宫内膜癌：10毫克口服，每日一次。

2、严重肝功能损害的剂量调整：

对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌并伴有严重肝功能损害(Child-Pugh C)的患者，仑伐替尼的推荐剂量为：

分化型甲状腺癌：口服14毫克，每日一次；

肾细胞癌：口服10毫克，每日一次；

子宫内膜癌：10毫克口服，每日一次。

仑伐替尼的功效与作用

仑伐替尼通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化，从而提高抗PD-1疗效。

1、在HCC患者中，与匹配的原发肿瘤相比，仑伐替尼治疗的复发性肿瘤具有较低的程序性死亡配体1(PD-L1)表达和调节性T细胞(Treg)浸润。一致地，在接受抗程序性细胞死亡1(PD-1)治疗的C57BL/6野生型小鼠中，当在方案中加入仑伐替尼时，皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。FGF受体4(FGFR4)是体外仑伐替尼下调PD-L1的最关键靶点。

2、仑伐替尼通过阻断FGFR4-糖原合酶激酶3β轴来增强PD-L1的蛋白酶体降解，并通过靶向fgfr4来挽救干扰素-γ预处理的HCC细胞对T细胞杀伤的敏感性。另一方面，IL-2水平在抗PD-1治疗后升高，但仑伐替尼通过靶向FGFR4抑制信号转导和转录激活因子5(STAT5)磷酸化来阻断IL-2介导的Treg分化。通过调节C57BL/6-叉头盒蛋白P3(Foxp3DTR)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平的变化，高水平的FGFR4和Treg浸润使肿瘤对联合治疗敏感。

3、仑伐替尼和依维莫司的组合显示出增强的抗血管生成和抗肿瘤活性，这由体外人内皮细胞增殖、管形成和VEGF信号传导的减少以及人肾细胞癌的小鼠异种移植模型中肿瘤体积的减小所证明，所述肿瘤体积的减小大于单独使用任一种药物的情况。

仑伐替尼副作用及处理措施

1、疲劳：

仑伐替尼治疗可能导致疲劳感。建议患者增加休息时间和睡眠时间，适当安排轻度的体力活动，如散步等。

2、食欲减退和体重下降：

仑伐替尼可能会导致食欲减退和体重下降。患者可以尝试少食多餐，选择富含营养的食物，如高蛋白、高热量建议患者治疗期间定期测量血压，并按照医生的指导进行血压管理。日常生活中调整饮食、加强运动、减少盐分摄入，或者给予降压药物。

3、皮肤反应：

仑伐替尼可能导致皮肤反应，如皮疹、瘙痒、干燥等。患者应保持皮肤清洁，避免使用刺激性的化妆品和洗浴用品。可以使用温和的保湿剂来缓解干燥和瘙痒，避免搔抓，如果皮肤反应严重或不耐受，可使用药物局部治疗。

4、肝功能损害：

仑伐替尼可能会导致肝功能异常。建议患者定期监测肝功能指标，如转氨酶、胆红素等，遵循医生的建议进行管理。

5、骨骼肌肉疼痛：

仑伐替尼治疗可能导致骨骼肌肉疼痛。患者可以通过热敷、按摩、伸展运动等缓解肌肉疼痛。

6、出血倾向：

仑伐替尼可能导致出血倾向。患者应避免服用非处方药物，如阿司匹林等可能增加出血风险的药物。如果出血严重或持续时间较长，应及时到医院就诊。

仑伐替尼治疗效果

背景：血管内皮生长因子受体1、2和3、成纤维细胞生长因子受体1至4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的口服抑制剂仑伐替尼在一项2期研究中显示出临床活性，该研究涉及对放射性碘(碘-131)难治性分化型甲状腺癌患者。

方法：在3期、随机、双盲、多中心研究中，涉及碘-131难治性进展性甲状腺癌患者，随机分配261例患者接受仑伐替尼(28天周期中每天24mg的每日剂量)和131例患者接受安慰剂。主要终点是无进展生存期。次要终点包括反应率、总存活率和安全性。

结果：仑伐替尼组的中位无进展生存期为18.3个月，安慰剂组为3.6个月。在所有预先指定的亚组中都观察到了与仑伐替尼相关的无进展生存期获益。仑伐替尼组的缓解率为64.8%(4例完全缓解，165例部分缓解)，安慰剂组的缓解率为1.5%。两组都没有达到中位总生存率。

在仑伐替尼组中，超过40%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应，包括高血压、腹泻、疲劳或乏力、食欲下降、体重下降和恶心。

37名接受仑伐替尼治疗的患者(14.2%)和3名接受安慰剂治疗的患者(2.3%)因不良反应而停止服用研究药物。在仑伐替尼组中，治疗期间发生的20例死亡中有6例被认为与药物相关。

结论：与安慰剂相比，在碘-131难治性甲状腺癌患者中，仑伐替尼与无进展生存期和缓解率的显著改善相关。

仑伐替尼特殊人群用药

1、孕妇：

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用仑伐替尼可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中口服剂量低于人体推荐剂量的仑伐替尼会导致大鼠和兔子出现胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。因此不建议孕妇使用仑伐替尼。

2、哺乳期：

尚不清楚人乳中是否存在仑伐替尼然而，在大鼠乳汁中排泄的仑伐替尼及其代谢物的浓度高于母体血浆中的浓度。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在使用仑伐替尼治疗期间以及最后一剂药物后1周内停止母乳喂养。

3、儿童：

尚未确定仑伐替尼在儿科患者中的安全性和有效性，因此不建议儿童使用此药。

仑伐替尼注意事项

1、高血压：

治疗前控制血压，治疗期间进行监测。尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但仍保留3级高血压。对于4级高血压停止用药。

2、心脏功能障碍：

监测心脏功能障碍的临床症状或体征。对于3级心功能不全，停止用药或停药。因4级心功能不全而停药。

3、动脉血栓栓塞事件：

动脉血栓检塞事件后停止用药。

4、肝毒性：

治疗前和治疗期间定期监测肝功能。对于3级或4级肝毒性，停止用药或停药。因肝功能衰竭而停药。

5、肾衰竭或野功能损害：

对于3级或4级怪衰竭或肾功能损害，停止用药或停药。

6、伤口愈合不良：

建议患者择期手术前至少停用仑伐替尼一周。大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复仑伐替尼的安全性尚未确定。

7、领骨骨坏死：

在用仑伐替尼治疗前考虑预防性牙科治疗。如果可能的话，避免侵入性的牙科操作，尤其是对高风险患者

8、胚胎-胎儿毒性：

仑伐替尼可造成胎儿伤害。告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

总结

本篇文章主要讲解了仑伐替尼的说明书，如用法用量、副作用、治疗效果等方面的内容，建议患者用药前咨询医生，在医生的指导下用药治疗。

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