奥贝胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的效果如何？

奥贝胆酸治疗原发性硬化性胆管炎(PBC)的效果十分不错，多项关于PBC临床治疗发现奥贝胆酸能明显降低患者的碱性磷酸酯酶(ALP)、TBil及ALT等各项肝生化指标水平,而这些研究成果进一步支持FDA批准奥贝胆酸用于PBC患者的治疗。

关于奥贝胆酸

奥贝胆酸片于2016年05月在美国获批上市，原研公司为Intercept Pharmaceuticals，商品名为OCALIVA，批准的适应症为用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。奥贝胆酸是人体初级胆汁酸鹅去氧胆酸(CDCA)的半合成衍生物。它是一种具有选择性的法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂，其活性要比CDCA高出100 倍，具有抗胆汁淤积性和保护肝脏的特性。

奥贝胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的效果

Nevens等进行了一项为期12个月的双盲安慰剂对照III期临床试验,将217例对UDCA应答欠佳或无法耐受的PBC患者以1:1:1 的比率随机分配到10mg奥贝胆酸组、5~10mg奥贝胆酸组及安慰剂组。以下3点条件被定义为主要实验终点:血清ALP值低于1.67倍正常值上限,并至少减少15%,而TBil要回归正常水平[1]。

历时12个月，相对于安慰剂组10%的患者实现上述目标,5~10mg奥贝胆酸组和10mg奥贝胆酸组分别有46%和47%的患者达到主要实验终点。由此可见，更小剂量的奥贝胆酸同样可以达到相似的临床疗效,而因瘙痒而导致的治疗中断反而相对更少。随后的开放性临床实验验证，实验组的ALP和TBil水平并没有进一步降低，而安慰剂组在接受奥贝胆酸(初始剂量为5mg,根据疗效调整)治疗后取得了相似的治疗效果。从数据上看，安慰剂组的ALP水平在实验末下降了近100U/L，接近1.67 倍正常值上限,TBil降至0.6~0.7mg/dl。

奥贝胆酸的不良反应

瘙痒是PBC患者最常见的临床症状，严重影响患者的生活质量,可扰乱睡眠,压抑情绪,甚至导致自杀。一项关于PBC患者瘙痒发生率的研究表明,165例患者中约69%的患者有瘙痒的困扰，而75%的患者在确诊为PBC前就已出现瘙痒症状。

除加重瘙痒症状外,奥贝胆酸对血脂变化也会产生影响,表现为HDL-C水平的降低。在II期和III期临床试验中均可观察到总胆固醇水平的显著降低，而其变化与HDL-C的下降密切相关，但试验后期HDL-C水平呈平稳趋势,并未进一步降低。

Zhang等研究发现FXR激动剂可上调肝清道夫受体B1的表达从而增加HDL-C的肠道排泄。但目前尚未有报道称奥贝胆酸所引起的HDL-C水平的减少会增加患心血管疾病的风险。

总结

目前奥贝胆酸对于UDCA不敏感的PBC患者来说是一个新的治疗时代，更为可靠的适宜药物剂量亦有待进行大规模临床试验研究,随着后续研究的进行, 奥贝胆酸可能会成为未来长期治疗PBC的首选药物。

参考文献

[1]林卫国,鲁葆春.奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用[J].浙江医学,2018,40(14):1630-1633.

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