马瓦卡坦(Mavacamten)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

马瓦卡坦(Mavacamten)是一种选择性、变构、可逆的心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病成人患者。

马瓦卡坦(Mavacamten)的适应症

马瓦卡坦适用于治疗有症状的纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善功能能力和症状。

马瓦卡坦(Mavacamten)的用法用量

1、治疗前注意事项

确认有生育潜力的女性未怀孕，并且正在使用有效的避孕措施。

2、剂量

不建议在左心室射血分数（LVEF）<55%的患者中开始或上调马瓦卡坦剂量。推荐起始剂量为每日一次口服5mg，与进食无关；允许的后续滴定剂量为每日一次口服2.5mg、5mg、10mg或15mg。最大推荐剂量为每日一次口服15mg。

3、服药方式

应整粒吞服胶囊，请勿掰开、打开或咀嚼胶囊。

4、漏服或延迟服药

如果漏服一剂，应尽快补服，并且下一计划剂量应在次日通常时间服用。一天中确切的服药时间并不关键，但不应在同一天服用两剂。

5、治疗维持与中断

开始或滴定马瓦卡坦时，首先考虑LVEF，然后考虑ValsalvaLVOT压差和患者临床状况，以指导适当的马瓦卡坦给药。对于开始马瓦卡坦治疗前Valsalva压差正常或接近正常（约30mmHg）的有症状患者，可考虑评估运动后LVOT压差。遵循起始给药和维持治疗的算法，以获取适当的马瓦卡坦给药和监测计划。

如果服用马瓦卡坦期间LVEF<50%，则中断治疗。遵循中断治疗的算法，以指导中断、重新开始或永久停用马瓦卡坦。如果在2.5mg剂量时中断治疗，可选择重新以2.5mg开始或永久停药。

当存在可能损害收缩功能的并发疾病（如严重感染）或心律失常（如心房颤动或其他未控制的快速性心律失常）时，应延迟增加剂量。对于患有并发疾病的患者，考虑中断马瓦卡坦治疗。

6、弱至中度CYP2C19抑制剂或中度至强效CYP3A4抑制剂的同时给药

对于正在接受弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂稳定治疗的患者，建议以每日一次口服5mg的推荐起始剂量开始马瓦卡坦治疗。

对于正在接受中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂稳定治疗的患者，建议以每日一次口服2.5mg的剂量开始马瓦卡坦治疗。如果在第4周或第8周时ValsalvaLVOT压差<20mmHg，则中断马瓦卡坦治疗。

如果LVEF≥50%，可在4周后以每日一次2.5mg的剂量恢复治疗。如果在第12周恢复治疗，则在4周后重新检查临床状况、ValsalvaLVOT压差和LVEF，并在接下来的8周内维持当前剂量，除非LVEF<50%。

对于开始使用弱至中度CYP2C19抑制剂或中度至强效CYP3A4抑制剂的患者，应将马瓦卡坦剂量降低至下一个较低的每日（mg）剂量水平（即：15mg降至10mg；10mg降至5mg；或5mg降至2.5mg）。

在抑制剂开始使用后4周安排临床和超声心动图评估，并且在抑制剂开始使用后12周内，不得将马瓦卡坦上调至下一个更高的每日（mg）剂量水平。避免在正在接受2.5mg马瓦卡坦稳定治疗的患者中开始同时使用弱至中度CYP2C19和中度至强效CYP3A4抑制剂，因为更低的马瓦卡坦每日一次剂量不可用。

对于短期使用（例如1周），应在使用弱至中度CYP2C19抑制剂或中度至强效CYP3A4抑制剂治疗期间中断马瓦卡坦。在停止同时治疗后，可立即以先前剂量重新开始使用马瓦卡坦。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

7、过量用药

心血管效应可能包括LVEF降低、心力衰竭、低血压以及对医疗干预无效的心脏停搏。神经系统效应可能包括头晕和晕厥。一名成人单次服用144mg剂量后出现血管迷走神经反应、低血压和心脏停搏，但该受试者恢复。

停用马瓦卡坦治疗，提供医疗支持措施以维持血流动力学稳定并监测左心室功能。

考虑在摄入后2小时内给予活性炭（儿科剂量为1g/kg；成人剂量为50g）以及其他支持措施。摄入6小时后，活性炭的益处微乎其微。

马瓦卡坦(Mavacamten)的禁忌症

马瓦卡坦禁止与以下药物同时使用：

1、强效CYP2C19抑制剂。

2、中度至强效CYP2C19诱导剂或中度至强效CYP3A4诱导剂。

马瓦卡坦(Mavacamten)的注意事项

1、心力衰竭

马瓦卡坦会降低收缩力，可能导致心力衰竭或显著降低心室功能。患有严重并发疾病（如严重感染）或心律失常（如心房颤动或其他未控制的快速性心律失常）的患者发生收缩功能障碍和心力衰竭的风险更大。

在治疗前和治疗期间定期评估患者的临床状况和LVEF，并相应调整马瓦卡坦剂量。新发或恶化的心律失常、呼吸困难、胸痛、疲劳、心悸、腿部水肿或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高可能是心力衰竭的体征和症状，也应立即进行心功能评估。

无症状的LVEF降低、并发疾病和心律失常需要额外的给药考虑。

不建议在LVEF<55%的患者中开始使用马瓦卡坦。避免在服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合β受体阻滞剂或地尔硫䓬联合β受体阻滞剂的患者中同时使用马瓦卡坦，因为这些药物和组合会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限。

2、导致心力衰竭或疗效丧失的CYP450药物相互作用

马瓦卡坦主要由CYP2C19和CYP3A4酶代谢。马瓦卡坦与影响这些酶的药物同时使用可能导致危及生命的药物相互作用，例如心力衰竭或疗效丧失。

告知患者存在药物相互作用的潜在风险，包括与某些非处方药（如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁）的相互作用。告知患者在马瓦卡坦治疗前和治疗期间应告知其医疗保健提供者所有同时使用的产品。

3、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究发现，马瓦卡坦给予孕妇时可能对胎儿造成毒性。在有生育潜力的女性开始治疗前确认未怀孕，并建议患者在马瓦卡坦治疗期间及末次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

含有炔雌醇和炔诺酮组合的复方激素避孕药（CHCs）可与马瓦卡坦同时使用。然而，马瓦卡坦可能会降低某些其他CHCs的有效性。如果使用这些CHCs，建议患者在同时使用期间及马瓦卡坦末次给药后4个月内添加非激素避孕措施（如避孕套）。

马瓦卡坦(Mavacamten)的不良反应

发生率>5%的不良反应是头晕（27%vs.18%）和晕厥（6%vs.2%）。

马瓦卡坦(Mavacamten)的药物相互作用

1、其他药物影响马瓦卡坦血药浓度的可能性

马瓦卡坦主要由CYP2C19代谢，较少程度由CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19的诱导剂和抑制剂以及中度至强效的CYP3A4抑制剂或诱导剂可能影响马瓦卡坦的暴露量。

(1)、强效CYP2C19抑制剂：同时使用强效CYP2C19抑制剂会增加马瓦卡坦暴露量，这可能增加因收缩功能障碍导致心力衰竭的风险。因此，同时使用强效CYP2C19抑制剂是禁忌的。

(2)、中度至强效CYP2C19诱导剂或中度至强效CYP3A4诱导剂：同时使用中度至强效CYP2C19诱导剂或中度至强效CYP3A4诱导剂会降低马瓦卡坦暴露量，这可能降低马瓦卡坦的疗效。随着诱导酶水平恢复正常，停用这些诱导剂可能会增加因收缩功能障碍导致心力衰竭的风险。因此，同时使用中度至强效CYP2C19诱导剂或中度至强效CYP3A4诱导剂是禁忌的。

(3)、弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂：同时使用弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂会增加马瓦卡坦暴露量，可能增加发生不良反应的风险。对于正在接受弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂稳定治疗的患者，建议以每日一次口服5mg的推荐起始剂量开始马瓦卡坦治疗。

对于正在接受马瓦卡坦治疗并打算开始使用弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂的患者，应将马瓦卡坦剂量降低至下一个较低的每日（mg）剂量水平（即：15mg降至10mg，10mg降至5mg，或5mg降至2.5mg）。

避免在正在接受2.5mg马瓦卡坦稳定治疗的患者中开始同时使用弱CYP2C19和中度CYP3A4抑制剂，因为更低的剂量不可用。对于短期使用（例如1周），应在使用弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂治疗期间中断马瓦卡坦。停止同时治疗后，可立即以先前剂量重新开始马瓦卡坦。

(4)、中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂：同时使用中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂会增加马瓦卡坦暴露量，这可能增加发生不良反应的风险。长期同时使用后停用中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂可能会降低Mavacamten暴露量，这可能降低马瓦卡坦的疗效。对于正在接受中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂稳定治疗的患者，建议以每日一次口服2.5mg的起始剂量开始马瓦卡坦治疗。

对于正在接受马瓦卡坦治疗并打算开始使用中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂的患者，应将马瓦卡坦剂量降低至下一个较低的每日（mg）剂量水平（即：15mg降至10mg，10mg降至5mg，或5mg降至2.5mg）。

避免在正在接受2.5mg马瓦卡坦稳定治疗的患者中开始同时使用中度CYP2C19和强效CYP3A4抑制剂，因为更低的剂量不可用。如果长期同时使用后停用中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂，可能需要增加马瓦卡坦剂量。

监测新出现或恶化的症状。对于短期使用（例如1周），应在使用中度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂治疗期间中断马瓦卡坦。停止同时治疗后，可立即以先前剂量重新开始马瓦卡坦。

2、马瓦卡坦影响其他药物血药浓度的可能性

(1)、某些CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19底物：马瓦卡坦是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的诱导剂。同时使用与这些酶的底物可能会降低这些药物的血浆浓度。除非处方信息中另有建议，当马瓦卡坦与CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19底物同时使用时，应密切监测。

(2)、某些复方激素避孕药：孕激素和炔雌醇是CYP3A4底物。同时使用马瓦卡坦可能会降低某些孕激素的暴露量，这可能导致避孕失败。含有炔雌醇和炔诺酮组合的复方激素避孕药（CHCs）可与马瓦卡坦同时使用，但如果使用其他CHCs，建议患者添加非激素避孕措施（如避孕套）或使用不受CYP450酶诱导影响的替代避孕方法（例如宫内节育器），在同时使用期间及马瓦卡坦末次给药后4个月内使用。

3、降低心肌收缩力的药物

预计马瓦卡坦与其他降低心肌收缩力的药物会产生叠加的负性肌力作用。避免在服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合β受体阻滞剂或地尔硫䓬联合β受体阻滞剂的患者中同时使用马瓦卡坦，因为这些药物和组合会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限。

如果开始与负性肌力药物同时治疗，或增加负性肌力药物的剂量，应密切监测LVEF，直至达到稳定剂量和临床反应。

马瓦卡坦(Mavacamten)的特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物数据，马瓦卡坦给予孕妇时可能对胎儿造成伤害。尚无关于妊娠期间使用马瓦卡坦的人体数据来评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局风险。潜在的母体疾病在妊娠期间会对母亲和胎儿构成风险。建议孕妇了解妊娠期母体暴露于马瓦卡坦对胎儿的潜在风险。

在动物胚胎-胎儿发育研究中，在大鼠中观察到与马瓦卡坦相关的平均胎儿体重下降、胎儿骨骼骨化减少以及着床后丢失（早期和/或晚期吸收）增加，在兔和大鼠中均观察到内脏和骨骼畸形增加，剂量暴露水平与人类最大推荐剂量（MRHD）达到的暴露相似。

2、哺乳期

尚不清楚马瓦卡坦是否存在于人乳或动物乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁产量的影响。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，同时考虑母亲对马瓦卡坦的临床需求以及马瓦卡坦或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。

3、有生育潜力的女性和男性

根据动物数据，马瓦卡坦给予孕妇时可能对胎儿造成伤害，在有生育潜力的女性开始马瓦卡坦治疗前确认未怀孕。

建议有生育潜力的女性在马瓦卡坦治疗期间及末次给药后4个月内使用有效的避孕措施。含有炔雌醇和炔诺酮组合的CHCs可与马瓦卡坦同时使用。然而，马瓦卡坦可能会降低某些其他CHCs的有效性。如果使用这些CHCs，建议患者添加非激素避孕措施（如避孕套）或在同时使用期间及马瓦卡坦末次给药后4个月内使用替代避孕方法。

4、儿童用药

尚未确定马瓦卡坦在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年人用药

年龄≥65岁患者与较年轻患者之间的安全性、有效性和药代动力学相似。

6、肝功能不全

轻度（Child-PughA级）至中度（Child-PughB级）肝功能不全患者无需调整剂量。与肝功能正常患者相比，轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能不全患者的Mavacamten暴露量（AUC）最多增加220%。

对于轻度至中度肝功能不全患者，按照推荐的剂量滴定算法和监测计划，无需额外调整剂量。严重（Child-PughC级）肝功能不全的影响尚不清楚。

马瓦卡坦(Mavacamten)的作用机制

马瓦卡坦(Mavacamten)是一种选择性心脏肌球蛋白变构可逆抑制剂，马瓦卡坦调节能够进入“肌动蛋白结合”（产力）状态的肌球蛋白头部数量，从而降低力产生（收缩期）和残留（舒张期）横桥形成的概率。过度的肌球蛋白-肌动蛋白横桥形成和超松弛态失调是HCM的机制标志。

马瓦卡坦(Mavacamten)将整体肌球蛋白群体转向能量节约、可招募的超松弛状态。在HCM患者中，马瓦卡坦的肌球蛋白抑制可减少动态LVOT梗阻并改善心脏充盈压。

马瓦卡坦(Mavacamten)的药代动力学

1、吸收

马瓦卡坦的口服生物利用度估计至少为85%，达到最大浓度（Tmax）的中位时间为1至2小时。高脂餐后服用马瓦卡坦，其AUC未观察到具有临床意义的差异。

2、分布

马瓦卡坦的血浆蛋白结合率在97%至98%之间。

3、消除

马瓦卡坦具有可变的终末半衰期，取决于CYP2C19代谢状态。在CYP2C19正常代谢者（NMs）中，Mavacamten的终末半衰期为6至9天，在CYP2C19弱代谢者（PMs）中延长至23天。

4、代谢

马瓦卡坦被广泛代谢，主要通过CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）进行。

5、排泄

单次服用25mg放射性标记的马瓦卡坦后，7%的剂量在粪便中回收（1%为原形），85%在尿液中回收（3%为原形）。

马瓦卡坦(Mavacamten)储存

马瓦卡坦(Mavacamten)在20°C至25°C（68°F至77°F）下保存，允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。

温馨提示

1、告知患者必须使用超声心动图进行心功能监测以监测心力衰竭，建议患者立即向其医疗保健提供者报告任何心力衰竭的体征或症状。

2、建议患者在马瓦卡坦治疗前和治疗期间，告知其医疗保健提供者所有同时使用的产品，包括非处方药（如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁）和补充剂。