特立氟胺(Teriflunomide)的功效与作用及用法用量

适应症

特立氟胺(Teriflunomide、Aubagio)适用于治疗成人复发型多发性硬化症(MS)，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病以及活动性继发进展型疾病。

特立氟胺(Teriflunomide、Aubagio)是用于管理复发型MS的多种疾病修正治疗药物之一。尽管不能治愈，但这些疗法均已被证明可以改善疾病活动的多项指标，包括复发率、新的或增强的MRI病灶以及残疾进展。

美国神经病学学会建议，对于近期有复发和/或MRI病灶活动性的复发型MS患者，应提供疾病修正治疗。临床医生在选择合适的治疗方案时，除了考虑患者偏好外，还应综合考虑药物的不良反应、耐受性、给药方法、安全性、有效性和成本。

用法用量

1、给药前筛查

(1)在开始特立氟胺治疗前的6个月内，获取患者的转氨酶和胆红素水平。

(2)在开始特立氟胺治疗前的6个月内，获取患者血常规检查结果。

(3)使用结核菌素皮肤试验或血液试验筛查患者是否存在潜伏性结核感染。活动性感染患者不应开始特立氟胺治疗。

(4)在开始特立氟胺治疗前，检查患者血压。

(5)对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠。

2、患者监测

(1)在开始特立氟胺治疗后的6个月内，至少每月监测一次ALT水平。

(2)在治疗期间，根据感染的症状和体征监测血常规。

(3)治疗期间定期监测血压。

3、给药方法

口服给药，每日一次，餐时或空腹服用均可。

4、成人剂量

(1)多发性硬化症

口服：每次7mg或14mg，每日一次。

(2)加速消除程序

特立氟胺从血浆中消除缓慢。如果不采用加速消除程序，平均需要8个月才能使血浆浓度降至<0.02mg/L，且由于个体清除率的差异，可能需要长达2年时间。在停用特立氟胺后的任何时间点，均可使用加速消除程序。

可采用口服考来烯胺或活性炭方案加速特立氟胺从血浆中的消除。

考来烯胺方案：每次口服考来烯胺8g，每8小时一次，连续服用11天。如果无法耐受此剂量，可改为每次口服4g，每日三次。

活性炭方案：每次口服50g活性炭混悬液，每12小时一次，连续服用11天。

如果任何一种消除方案耐受性差，除非需要快速降低特立氟胺的血浆浓度，否则治疗天数无需连续。完成11天的加速消除程序后，两种方案均能成功加速特立氟胺的消除，使药物血浆浓度降低>98%。需要注意的是，如果患者此前对特立氟胺治疗反应良好，使用加速消除程序可能导致疾病活动性恢复。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

特殊人群用药

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中进行研究，此类患者禁用。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。不太可能需要在血液透析或腹膜透析后进行剂量补充。

老年患者

无特定剂量建议。

警告和预防措施

1、黑框警告

(1)肝毒性

上市后监测中报告了严重且可能危及生命的肝损伤，包括需要移植的急性肝衰竭。制造商指出，有临床意义的肝损伤可能在治疗期间的任何时间发生。与其他潜在肝毒性药物合用可能增加严重肝损伤的风险。在开始治疗前的6个月内获取转氨酶和胆红素浓度，并在治疗的最初6个月内至少每月监测ALT浓度。如果怀疑发生药物性肝损伤，应停用特立氟胺并开始使用考来烯胺或活性炭进行加速消除程序。已有肝病的患者在特立氟胺治疗期间发生转氨酶水平升高的风险可能增加。

(2)胚胎-胎儿毒性

在低于人类暴露量的动物研究中证实了致畸性和胚胎致死性。禁止用于孕妇以及未采取有效避孕措施的有生育能力的女性。在开始治疗前必须排除妊娠。有生育能力的女性在特立氟胺治疗期间以及停药后的加速药物消除程序期间必须采取有效的避孕措施；如果患者怀孕，应停用药物并启动加速消除程序。

2、其他警告和预防措施

(1)加速消除程序

当需要或希望更快地消除药物时，制造商建议使用加速消除程序。建议所有有生育能力的女性在停用特立氟胺后，以及希望生育子女的男性在停药后，进行加速消除程序。对于出现潜在严重药物相关不良事件的患者，也建议进行加速消除程序。

(2)血液学影响

报告了白细胞和血小板计数下降。应基于提示骨髓抑制的体征和症状进行额外的血液学监测。

(3)感染风险/结核病筛查

在活动性感染痊愈前，不应开始特立氟胺治疗。如果发生严重感染，应考虑中断治疗并启动加速消除程序。不建议用于重度免疫缺陷、骨髓疾病或严重未受控制的感染患者。治疗前需筛查潜伏性结核感染。

(4)疫苗接种

不建议在使用特立氟胺期间接种活疫苗。停药后考虑接种活疫苗时，需考虑药物的长半衰期。

(5)周围神经病变

已报告周围神经病变病例。年龄≥60岁、同时使用其他神经毒性药物以及患有糖尿病的患者，发生周围神经病变的风险可能增加。

(6)血压升高

已报告血压升高和高血压。应在基线测量血压并在治疗期间定期监测。

(7)间质性肺病

上市后经验中报告了间质性肺病(包括急性间质性肺炎)。如果患者出现新发或加重的肺部症状，应考虑停用特立氟胺。

(8)胰腺炎

在临床试验的儿科患者中报告了胰腺炎。特立氟胺未被批准用于儿科患者。成人中也有胰腺炎报告。如果怀疑胰腺炎，应停用特立氟胺并启动加速消除程序。

(9)过敏反应

已报告过敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。

(10)严重皮肤反应

已报告严重且可能致命的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。如发生严重皮肤反应，应立即停药并进行加速消除程序。

(11)伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应

上市后经验中报告了伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应，这是一种严重且可能致命的反应。如发生DRESS症状，应立即停药并进行加速消除程序。

(12)恶性肿瘤

尽管在临床研究中未观察到使用特立氟胺的患者恶性肿瘤或淋巴增生性疾病的发生率增加，但仍需更大规模和更长期的研究来确定该药物是否会增加恶性肿瘤风险。

药物相互作用

特立氟胺不通过CYP或黄素单加氧酶代谢。它是CYP2C8的抑制剂和CYP1A2的弱诱导剂。同时也是乳腺癌耐药蛋白、有机阴离子转运多肽1B1/1B3和有机阴离子转运蛋白3的抑制剂。即使患者不再使用特立氟胺，药物相互作用仍可能持续发生。停药后使用加速消除程序可降低此风险。

影响或被肝微粒体酶代谢的药物

CYP2C8底物：特立氟胺可能增加CYP2C8底物的AUC和峰浓度。合用期间需监测患者。

CYP1A2底物：特立氟胺可能降低CYP1A2底物的AUC和峰浓度，导致疗效降低。合用期间需监测患者。

由有机阴离子转运蛋白和有机阴离子转运多肽转运的药物：与特立氟胺合用时，OAT3底物或OATP底物的全身暴露量可能增加。密切监测患者是否出现暴露量增加的迹象，并相应调整底物药物的剂量。

由乳腺癌耐药蛋白转运的药物：与特立氟胺合用时，BCRP底物的全身暴露量可能增加。密切监测患者，并相应调整底物药物剂量。

肝毒性药物：合用可能增加严重肝毒性的风险。考虑额外监测肝功能。

神经毒性药物：合用可能增加周围神经病变的风险。

疫苗：治疗期间和停药后至少6个月内应避免接种活疫苗。

不良反应

常见不良反应(发生率≥10%)

头痛、腹泻、恶心、脱发、ALT水平升高。

严重不良反应

包括严重肝损伤、胚胎-胎儿毒性、骨髓抑制、严重感染、恶性肿瘤、周围神经病变、高血压、间质性肺病、胰腺炎、严重过敏反应、严重皮肤反应、DRESS综合征等。

禁忌症

重度肝功能损害患者。

孕妇以及未采取可靠避孕措施的有生育能力的女性。

与来氟米特合用。

对特立氟胺、来氟米特或任何制剂成分有过敏反应史的患者。

贮存方法

口服片剂：贮存在20-25°C，允许在15-30°C之间偏移。