地拉罗司(Deferasirox)的适应症与注意事项

地拉罗司是由瑞士诺华制药公司研发的口服铁螯合剂，作为美国FDA批准的可常规使用的口服驱铁剂，它专为≥2岁因输血造成慢性铁负荷过多的患者设计，能有效降低心脏、肝脏等器官的铁负荷。在欧洲，它被推荐作为6岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药。该药凭借良好的安全性和耐受性，以及便捷的口服形式，显著提高了患者的治疗依从性。

地拉罗司适应症

1、输血所致慢性铁过载（输血性铁过载）的治疗

地拉罗司适用于治疗2岁及以上患者因输血引起的慢性铁过载（输血性含铁血黄素沉着症）。

2、非输血依赖性地中海贫血综合征慢性铁过载的治疗

地拉罗司适用于治疗10岁及以上非输血依赖性地中海贫血（NTDT）综合征患者的慢性铁过载，患者需满足：肝铁浓度（LIC）≥5mg铁/克肝干重（mgFe/gdw），且血清铁蛋白＞300μg/L。

3、使用限制

地拉罗司与其他铁螯合疗法联合使用的安全性和有效性尚未确立。

地拉罗司用法用量

1、输血性铁过载

仅当患者存在慢性输血性铁过载证据时方可考虑启动地拉罗司治疗。证据应包括：输注浓缩红细胞至少100mL/kg（例如40kg患者至少输注20单位，体重＞40kg者需更多），且血清铁蛋白持续＞1000μg/L。

开始治疗或上调剂量前，需评估：

血清铁蛋白水平。

基线肾功能：

重复检测血清肌酐（因测量存在波动）。

计算估算肾小球滤过率（eGFR）：成人采用CKD-EPI、MDRD等公式，儿童采用Schwartz公式。

行尿常规及血清电解质检测，评估肾小管功能。

血清转氨酶及胆红素。

基线听力与眼科检查。

启动治疗：

2岁及以上、eGFR＞60mL/min/1.73m²患者，推荐起始剂量14mg/kg，口服，每日1次。

剂量按mg/kg/天计算，取最接近的完整片剂或整袋颗粒剂量。儿童患者需根据体重变化及时调整剂量。

治疗期间：

每月监测血清铁蛋白，每3～6个月根据趋势酌情调整剂量。

使用最低有效剂量使铁蛋白呈下降趋势。

剂量调整以3.5或7mg/kg为阶梯，个体化调整。

21mg/kg剂量控制不佳者（铁蛋白持续＞2500μg/L且无下降），可考虑最高至28mg/kg。不推荐＞28mg/kg。

连续2次铁蛋白＜1000μg/L时考虑减量，尤其剂量＞17.5mg/kg/天时。

铁蛋白＜500μg/L时暂停用药，避免过度螯合，继续每月监测。

无需规律输血者评估是否继续螯合治疗。

每月监测血常规、肝功能、肾功能及铁蛋白。

儿童患者出现呕吐、腹泻、摄食减少等急性疾病时暂停用药，密切监测。肾功能与容量恢复后酌情重启。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

2、非输血依赖性地中海贫血综合征铁过载

仅当NTDT患者LIC≥5mgFe/gdw且血清铁蛋白＞300μg/L时，方可考虑地拉罗司治疗。

开始治疗前需检测：

肝铁浓度（LIC）：肝穿刺或FDA批准方法检测。

血清铁蛋白：至少间隔1个月检测2次。

基线肾功能、肝功能、听力与眼科检查（项目同上）。

启动治疗：

eGFR＞60mL/min/1.73m²患者，推荐起始剂量7mg/kg，口服，每日1次。

基线LIC＞15mgFe/gdw者，可在4周后将剂量增至14mg/kg/天。

治疗期间：

每月监测血清铁蛋白，铁蛋白＜300μg/L时暂停治疗并复查LIC。

使用最低有效剂量使铁蛋白呈下降趋势。

每6个月监测LIC。

治疗6个月后LIC仍＞7mgFe/gdw，可增至最大14mg/kg/天。

LIC为3～7mgFe/gdw时，继续≤7mg/kg/天治疗。

LIC＜3mgFe/gdw时暂停用药，持续监测LIC。

每月监测血常规、肝功能、肾功能及铁蛋白。

儿童急性疾病伴容量不足时加强监测，可暂停用药至摄食与容量恢复。

LIC再次＞5mgFe/gdw时可重启治疗。

3、给药方法

地拉罗司片剂每日一次，用水或其他液体送服，最好每天固定同一时间服用。

可空腹服用，或与清淡餐同服（脂肪含量＜7%，热量约250千卡）。清淡餐举例：1个全麦英式松饼、1包果冻（0.5盎司）、脱脂牛奶（8液量盎司）。或火鸡三明治（2盎司火鸡配全麦面包、生菜、番茄及1包芥末酱）。

不可与含铝抗酸剂同服。

对于吞咽整片困难的患者，可将地拉罗司片剂压碎后立即与软食（如酸奶、苹果酱）混合口服。压碎单个90mg片剂时应避免使用锯齿面的商用压片器。药物混合后应立即、全部服完，不得储存备用。

地拉罗司颗粒剂可空腹或与清淡餐同服。

将整剂颗粒立即撒在软食（如酸奶、苹果酱）上口服，每日一次，最好每天固定时间服用。

不可与含铝抗酸剂同服。

对于目前正在使用Exjade口服混悬片、转换为地拉罗司的患者，地拉罗司剂量应降低约30%，并四舍五入至最接近的完整片剂或整袋颗粒剂量。

4、基线肝肾功能不全患者的使用

基线肝功能不全患者

轻度（Child-PughA）：无需调整剂量。

中度（Child-PughB）：起始剂量减少50%。

重度（Child-PughC）：避免使用地拉罗司片剂或颗粒剂。

基线肾功能不全患者

eGFR＜40mL/min/1.73m²的成人或儿童患者：禁用地拉罗司。

肾功能不全（eGFR40–60mL/min/1.73m²）：起始剂量减少50%。

eGFR在40–60之间的儿童患者：慎用。确需治疗时使用最低有效剂量，频繁监测肾功能，并根据肾损伤改善情况个体化调整剂量。

5、用药期间肾功能下降时的剂量调整

eGFR＜40mL/min/1.73m²为地拉罗司禁忌。

用药期间出现肾功能下降时，按以下调整剂量：

输血依赖性铁过载

成人：

血清肌酐较基线平均值升高≥33%：1周内复查，若仍升高≥33%，剂量减少7mg/kg。

儿童（2～17岁）：

eGFR较基线平均值下降＞33%：剂量减少7mg/kg，1周内复查eGFR。

患者出现呕吐、腹泻、长期摄食减少等可能导致容量不足的急性疾病时，暂停地拉罗司并加强监测。口服摄入与容量状态恢复正常后，根据肾功能评估酌情恢复用药。避免合用其他肾毒性药物。

肾功能下降时，评估继续用药的获益风险，使用最低有效剂量，更频繁监测肾小管及肾小球功能，根据肾损伤调整剂量。可考虑减量、暂停用药并更换肾毒性更低的治疗，直至肾功能改善。若在容量不足等危险因素下出现肾小管或肾小球损伤征象，应减量或停药，避免发生严重不可逆肾损伤。

所有患者（不分年龄）：

eGFR＜40mL/min/1.73m²时永久停药。

非输血依赖性地中海贫血综合征

成人：

血清肌酐较基线平均值升高≥33%：1周内复查，若仍升高≥33%：

剂量为3.5mg/kg者：暂停治疗。

剂量为7或14mg/kg者：减量50%。

儿童（10～17岁）：

eGFR较基线平均值下降＞33%：剂量减少3.5mg/kg，1周内复查eGFR。

儿童出现呕吐、腹泻、摄食减少等急性疾病时，加强监测，可考虑暂停用药直至摄入与容量恢复正常。避免合用其他肾毒性药物。

肾功能下降时同样进行获益风险评估，使用最低有效剂量，密切监测肾功能，根据肾损伤调整剂量。出现肾损伤征象时减量或停药，防止严重不可逆肾损伤。

所有患者（不分年龄）：

eGFR＜40mL/min/1.73m²时永久停药。

6、合并用药时的剂量调整

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂

合用UGT诱导剂会降低全身暴露量。

避免与强效UGT诱导剂合用（如利福平、苯妥英、苯巴比妥、利托那韦）。

若必须合用，可考虑起始剂量增加50%，并监测血清铁蛋白与临床反应以进一步调整剂量。

胆汁酸螯合剂

合用胆汁酸螯合剂会降低全身暴露量。

避免与胆汁酸螯合剂合用（如考来烯胺、考来维仑、考来替泊）。

若必须合用，可考虑起始剂量增加50%，并监测血清铁蛋白与临床反应以进一步调整剂量。

地拉罗司不良反应

输血性铁过载患者中，最常见（发生率＞5%）的不良反应为腹泻、呕吐、恶心、腹痛、皮疹及血清肌酐升高。

在接受地拉罗司治疗的非输血依赖性地中海贫血（NTDT）患者中，最常见（发生率＞5%）的不良反应为腹泻、皮疹和恶心。

地拉罗司禁忌症

地拉罗司禁用于以下患者：

估算肾小球滤过率（eGFR）低于40mL/min/1.73m²者。

体力状态不佳者。

高危骨髓增生异常综合征患者（该人群未开展研究，预计无法从螯合治疗中获益）。

晚期恶性肿瘤患者。

血小板计数低于50×10⁹/L者。

对地拉罗司或地拉罗司中任何辅料过敏者。

地拉罗司注意事项

1、急性肾损伤（包括需透析的急性肾衰竭）及肾小管毒性（包括范可尼综合征）

eGFR＜40mL/min/1.73m²患者禁用地拉罗司。eGFR在40～60之间的儿童患者慎用，确需治疗应使用最低有效剂量并频繁监测肾功能，根据肾损伤恢复情况个体化调整剂量。成人此类患者起始剂量应减半。

地拉罗司可导致急性肾损伤，包括需透析并致死的急性肾衰竭。上市后数据显示，多数死亡病例存在多种合并症且处于血液系统疾病晚期。临床试验中，既往无肾病的成人及儿童患者可出现剂量依赖性、轻度非进展性血清肌酐升高及蛋白尿。既往肾病、合用其他肾毒性药物、容量不足相关急性疾病及过度螯合，均会增加急性肾损伤风险。儿童eGFR小幅下降即可升高地拉罗司暴露量，可能形成肾功能恶化与药物暴露增加的恶性循环，需及时减量或停药。已有地拉罗司治疗引发肾小管毒性（包括获得性范可尼综合征）的报告，多见于血清铁蛋白＜1500mcg/L的重型β地中海贫血儿童。

启动或上调剂量前应评估肾小球及肾小管功能，检测电解质及尿常规。治疗开始或调整后第一个月每周监测eGFR及肾小管毒性，此后至少每月监测。出现肾小管功能指标异常时可考虑减量或停药。每月监测铁蛋白避免过度螯合，使用最低有效剂量维持低铁负荷。既往肾病或肾功能下降患者需更频繁监测肾功能。儿童发生呕吐、腹泻、摄食减少等容量不足性急性疾病时应暂停用药，及时纠正液体不足，肾功能及容量恢复后再酌情恢复治疗。

2、肝毒性与肝衰竭

地拉罗司可导致肝损伤，部分病例致死。研究中1.3%患者因肝毒性停药，多见于55岁以上人群，肝衰竭更常见于合并肝硬化、多器官衰竭等严重并发症者。

儿童患者也可出现急性肝损伤及肝衰竭，常与容量不足事件中过度螯合及急性肾损伤同时发生。怀疑急性肝/肾损伤或存在容量不足时应暂停地拉罗司。使用14～28mg/kg/日剂量及铁负荷接近正常的儿童患者，需更频繁监测肝肾功能，使用最低有效剂量维持低铁负荷。

所有患者治疗前及治疗第一个月每2周、此后至少每月检测转氨酶（AST/ALT）及胆红素。出现严重或持续性升高时应考虑调整剂量或暂停用药。重度肝功能损害（Child-PughC）患者避免使用，中度损害（Child-PughB）患者起始剂量减半。轻中度肝损害患者肝毒性风险可能更高。

3、胃肠道溃疡、出血及穿孔

已有胃肠道出血致死报告，多见于老年、晚期血液系统恶性肿瘤及/或血小板计数低的患者。儿童及青少年也可出现非致死性上消化道刺激、溃疡及出血。治疗期间应监测胃肠道溃疡及出血症状，怀疑严重胃肠道不良反应时及时评估并治疗。与非甾体抗炎药、激素、双膦酸盐、抗凝药等有致溃疡或出血风险的药物合用会增加胃肠道出血风险，也有溃疡并发穿孔（含致死）的报告。

4、骨髓抑制

地拉罗司治疗中已有中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、贫血加重及血小板减少（含致死事件）的报告。既往血液系统疾病会升高此类风险。所有患者均应监测血常规，出现血细胞减少时暂停用药直至明确原因。血小板＜50×10⁹/L患者禁用。

5、年龄相关毒性风险

老年患者

上市后数据显示地拉罗司在成人（以老年为主）中可出现严重及致死性不良反应，老年患者需更频繁监测毒性。

儿童患者

儿童中也有严重及致死性不良反应报告，常与容量不足或铁负荷接近正常时仍使用高剂量相关。容量不足时应暂停用药，肾功能及容量恢复后再重启。使用14～28mg/kg/日剂量及铁负荷接近正常的儿童需更频繁监测肝肾功能，使用最低有效剂量维持低铁负荷。

6、过度螯合

输血性铁过载患者应每月监测铁蛋白以评估疗效并降低过度螯合风险。汇总研究显示，铁蛋白＜1000mcg/L且使用等效地拉罗司剂量＞17.5mg/kg/日的儿童肾不良反应发生率更高，此阶段应考虑减量或加强监测。连续两次铁蛋白＜1000mcg/L时考虑减量，＜500mcg/L时暂停用药并持续每月监测。无需规律输血者应评估是否继续螯合，使用最低有效剂量维持目标铁负荷。铁负荷接近或处于正常范围时仍使用14～28mg/kg/日可能导致危及生命的不良反应。

非输血依赖性地中海贫血患者每6个月通过肝活检或FDA批准方法监测LIC，LIC＜3mgFe/gdw时暂停用药。每月监测铁蛋白，铁蛋白＜300mcg/L时暂停用药并复查LIC确认。

7、超敏反应

地拉罗司可引起严重超敏反应（如过敏反应、血管性水肿），多在治疗第一个月发生。反应严重时应停药并给予恰当医疗处理。对地拉罗司制剂过敏者禁用，既往出现超敏反应者不可再次使用，以防过敏性休克。

8、严重皮肤反应

地拉罗司治疗期间已有危及生命或致死的严重皮肤不良反应（SCARs）报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）及伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也有多形性红斑病例。应告知患者严重皮肤反应的症状并严密监测，怀疑严重皮肤反应时立即停药且不再重启。

9、皮疹

地拉罗司治疗期间可能出现皮疹。轻中度皮疹通常可自行缓解，可在不调整剂量情况下继续用药。严重者需暂停用药，皮疹消退后可考虑以低剂量重新启动并逐步加量。

10、听觉及眼部异常

临床试验中，地拉罗司治疗相关听觉异常（高频听力下降、听力减退）及眼部异常（晶状体混浊、白内障、眼压升高、视网膜病变）发生率＜1%。铁蛋白＜1000mcg/L且使用高剂量的儿童听觉不良反应风险升高。

开始地拉罗司治疗前及治疗期间每12个月进行听力及眼科检查（包括裂隙灯、散瞳眼底检查）。出现异常时应加强监测，考虑减量或暂停用药。

地拉罗司特殊人群用药

1、妊娠

尚无孕妇使用地拉罗司的相关数据。大鼠妊娠期间给予地拉罗司，在相当于或低于人体推荐剂量（mg/m²）时，出现子代存活率下降及雄性子代肾脏异常增加。家兔在等效人体剂量下未见胎仔影响。仅在潜在获益大于对胎儿潜在风险时，方可在妊娠期使用。

2、哺乳期

尚无地拉罗司及其代谢物在人乳中分泌的数据。地拉罗司可泌入大鼠乳汁。由于可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，应权衡药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停药。

3、生殖潜力男女

由于地拉罗司可能降低激素类避孕药效果，应指导患者采用非激素方式避孕。

4、儿童用药

输血性铁过载

2岁及以上儿童安全性及有效性已确立。＜2岁儿童尚未确立。基于292例2～＜16岁贫血患儿（70%为β地中海贫血）的研究数据。

非输血依赖性地中海贫血铁过载

10岁及以上患儿安全性及有效性已确立。＜10岁尚未确立。基于16例10～＜16岁NTDT患儿数据支持。

儿童发生急性肾损伤、急性肝损伤及肝衰竭的风险较高。高剂量、铁负荷过低、脱水、合用肾毒性药物会增加肾毒性风险。建议：

每月监测血清铁蛋白，避免过度螯合。

定期监测eGFR及肾小管功能。

呕吐、腹泻、摄食减少等容量不足时暂停用药，肾功能恢复后再重启。

避免合用其他肾毒性药物。

5、老年用药

临床试验共纳入431例≥65岁患者，多数为骨髓增生异常综合征。老年患者不良反应发生率更高，肝、肾、心功能减退及合并用药更多，毒性风险更高。用药需谨慎，通常从低剂量起始，加强监测，根据临床情况个体化判断是否祛铁治疗。

6、肾功能不全

eGFR＜40mL/min/1.73m²禁用。eGFR40～60患者起始剂量减半。儿童患者慎用，确需使用以最低有效剂量并加强监测。用药期间密切监测eGFR及肾小管功能，出现异常可考虑减量、暂停或停药。

7、肝功能不全

重度肝功能损害（Child-PughC）避免使用。中度肝功能损害（Child-PughB）起始剂量减半。轻中度肝功能不全患者需严密监测疗效与不良反应。

地拉罗司药物相互作用

1、含铝抗酸剂

地拉罗司与含铝抗酸剂合用尚未经过正式研究。尽管地拉罗司对铝的亲和力低于铁，仍不可与含铝抗酸剂同服。

2、CYP3A4代谢药物

地拉罗司可诱导CYP3A4，合用会降低CYP3A4底物血药浓度。与下列药物合用时需密切监测疗效是否下降：阿芬太尼、阿瑞匹坦、布地奈德、丁螺环酮、考尼伐坦、环孢素、达非那新、达芦那韦、达沙替尼、双氢麦角胺、决奈达隆、依来曲普坦、依普利酮、麦角胺、依维莫司、非洛地平、芬太尼、激素类避孕药、茚地那韦、氟替卡松、洛匹那韦、洛伐他汀、鲁拉西酮、马拉韦罗、咪达唑仑、尼索地平、匹莫齐特、喹硫平、奎尼丁、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、托伐普坦、替拉那韦、三唑仑、替格瑞洛、伐地那非。

3、CYP2C8代谢药物

地拉罗司可抑制CYP2C8，合用会升高CYP2C8底物（如瑞格列奈、紫杉醇）浓度。

若与瑞格列奈合用，需考虑降低瑞格列奈剂量并严密监测血糖。与其他CYP2C8底物合用时需监测相关毒性。

4、CYP1A2代谢药物

地拉罗司可抑制CYP1A2，合用会升高CYP1A2底物（阿洛司琼、咖啡因、度洛西汀、褪黑素、雷美替胺、他克林、茶碱、替扎尼定）浓度。

茶碱浓度升高可能导致显著中枢神经系统不良反应。避免与茶碱或治疗窗窄的CYP1A2底物（如替扎尼定）合用。必须合用时需监测茶碱浓度并调整剂量。与其他CYP1A2底物合用需密切监测毒性。

5、UGT诱导剂

地拉罗司主要经UGT1A1代谢，UGT1A3参与较少。

与强效UGT诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、利托那韦）合用可能降低地拉罗司暴露量，减弱疗效。尽量避免合用。必须合用时可考虑提高地拉罗司起始剂量。

6、胆汁酸螯合剂

与胆汁酸螯合剂（考来烯胺、考来维仑、考来替泊）合用可能降低地拉罗司浓度。避免合用。必须合用时可考虑提高地拉罗司起始剂量。

7、白消安

与地拉罗司合用会增加白消安暴露量。合用时需监测白消安血药浓度并酌情调整剂量。

地拉罗司药物过量

已有过量用药报告（数周内剂量为处方量2～3倍）。1例出现肝炎，停药后缓解无后遗症。1例儿童过量6天后出现需血液滤过的急性肾损伤及急性肝损伤，经监护后可逆。β地中海贫血患者单次口服混悬片最高80mg/kg可耐受，仅出现恶心、腹泻。健康受试者单次40mg/kg可耐受。

急性过量早期表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等消化道症状，也可出现肝酶、肌酐升高，停药后可恢复。1例误服90mg/kg导致范可尼综合征，治疗后缓解。

无特效解毒剂。过量时可采取催吐、洗胃及对症支持治疗。

地拉罗司药代动力学

吸收

根据口服混悬用片剂在患者中的研究，地拉罗司口服后可被吸收，血浆浓度达峰中位时间（Tmax）约为1.5～4小时。在健康受试者中，地拉罗司的达峰时间与之相当。单次给药及稳态条件下，地拉罗司的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC₀₋₂₄h、AUCτ）随剂量近似呈线性增加。多次服用口服混悬用片剂后，地拉罗司暴露量的蓄积系数为1.3～2.3。

片剂

以静脉给药剂量为参照，地拉罗司口服混悬用片剂的绝对生物利用度（以AUCinf计）为70%。地拉罗司片剂的生物利用度（AUCinf）较地拉罗司口服混悬用片剂高36%。经剂量校正后，空腹条件下地拉罗司片剂（360mg规格）的平均AUCinf与地拉罗司口服混悬用片剂（500mg规格）相近，但平均Cmax升高30%，该升高无临床意义。

地拉罗司片剂与清淡餐同服（约250千卡，脂肪占比＜7%），AUCinf和Cmax与空腹状态相近。与高脂餐同服（约1000千卡，脂肪占比＞50%），AUCinf增加18%，Cmax增加29%。

颗粒剂

地拉罗司颗粒剂的生物利用度（AUCinf）较地拉罗司口服混悬用片剂高52%。经剂量校正后，空腹条件下地拉罗司颗粒剂（4×90mg规格）的平均AUCinf与地拉罗司口服混悬用片剂（500mg规格）相近，但平均Cmax升高34%，该升高无临床意义。

地拉罗司颗粒剂与软食（如酸奶、苹果泥）或低脂餐同服（约450千卡，脂肪约30%），AUCinf和Cmax与空腹状态相近。与高脂餐同服，AUCinf增加18%，Cmax无明显变化。

分布

地拉罗司蛋白结合率高（约99%），且几乎仅与血清白蛋白结合。在人体中，分布于血细胞内的地拉罗司比例为5%。成人地拉罗司稳态表观分布容积（Vss）为14.37±2.69L。

代谢

地拉罗司主要经葡萄糖醛酸化代谢，随后经胆汁排泄。葡萄糖醛酸结合物在肠道内脱结合并被重吸收（肠肝循环）现象可能发生。地拉罗司主要由UGT1A1介导葡萄糖醛酸化，UGT1A3参与程度较低。CYP450氧化代谢在人体中占比很小（约8%）。一项健康受试者研究证实了肠肝循环：单次服用地拉罗司后4小时和10小时给予考来烯胺12g、每日两次，可干扰肠肝循环，使地拉罗司暴露量（AUCinf）下降45%。

排泄

地拉罗司及其代谢产物主要经粪便排泄（占给药剂量84%），经肾脏排泄极少（8%）。口服后半衰期（t₁/₂）均值为8～16小时。