维奈克拉片(Venetoclax)的作用功效,如何用药

适应症

1、CLL或SLL

维奈克拉片用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。美国食品药品监督管理局(FDA)已授予其孤儿药资格，用于治疗CLL/SLL。通常被推荐为有症状CLL的一线治疗选择之一。

2、急性髓系白血病(AML)

与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合，用于治疗新诊断的AML患者，特别是年龄≥75岁或因并发症而无法接受强烈诱导化疗的患者。

FDA已授予其孤儿药资格，用于治疗AML。通常推荐联合其他药物用于老年人或伴有严重并发症的成人AML患者。

用法用量

一、给药方法

口服给药。每日大约在同一时间随餐和一杯水整片吞服。不要咀嚼、压碎或掰开药片。可使用不同规格的药片组合以达到所需剂量。

二、用药剂量

1、成人CLL/SLL

推荐剂量：400毫克，每日一次。为减少肿瘤负荷(即减积)并最大限度地降低肿瘤溶解综合征风险，需从低剂量开始，并在5周内逐渐增加，具体方案如下：第一周每日20毫克，第二周每日50毫克，第三周每日100毫克，第四周每日200毫克，从第五周开始及以后每日400毫克。

(1)维奈克拉联合奥妥珠单抗

口服：在第1周期，于第1天静脉给予奥妥珠单抗100毫克，第2天900毫克，然后第8天和第15天各1克。在第2-6周期，在每个28天周期的第1天静脉给予奥妥珠单抗1克。奥妥珠单抗的给药不超过6个周期。

在第1周期的第22天，开始维奈克拉低剂量给药，并在5周内逐步递增，具体方案如下：第一周每日20毫克，第二周每日50毫克，第三周每日100毫克，第四周每日200毫克，第五周及以后每日400毫克。在第2周期的第28天完成剂量递增阶段后，从第3周期的第1天起至第12周期的最后一天，继续维奈克拉每日一次400毫克的剂量。

(2)维奈克拉联合利妥昔单抗

口服：开始维奈克拉低剂量给药，并在5周内逐步递增，具体方案如下：第一周每日20毫克，第二周每日50毫克，第三周每日100毫克，第四周每日200毫克，第五周及以后每日400毫克。从利妥昔单抗第1周期的第1天开始，维奈克拉以每日一次400毫克的剂量持续使用24个月。

在患者完成维奈克拉的5周剂量递增并以推荐剂量400毫克每日一次连续给药7天后，开始使用利妥昔单抗。在第1周期的第1天静脉给予利妥昔单抗375毫克/平方米。在第2-6周期，在每个28天周期的第1天静脉给予利妥昔单抗500毫克/平方米。利妥昔单抗的给药不超过6个周期。

(3)维奈克拉单药治疗

口服：每日一次400毫克；从低剂量开始，在5周内逐步递增，具体方案如下：第一周每日20毫克，第二周每日50毫克，第三周每日100毫克，第四周每日200毫克，之后每日400毫克。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、急性髓系白血病

(1)维奈克拉联合阿扎胞苷

维奈克拉400毫克每日一次；从低剂量开始，在3天内逐步递增，具体方案如下：第1天100毫克，第2天200毫克，之后每日400毫克。

在每个28天周期的第1-7天，每日一次静脉或皮下给予阿扎胞苷75毫克/平方米。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(2)维奈克拉联合地西他滨

维奈克拉400毫克每日一次；从低剂量开始，在3天内逐步递增，具体方案如下：第1天100毫克，第2天200毫克，之后每日400毫克。

在每个28天周期的第1-5天，每日一次静脉给予地西他滨20毫克/平方米。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(3)维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷

维奈克拉600毫克每日一次；从低剂量开始，在4天内逐步递增，具体方案如下：第1天100毫克，第2天200毫克，第3天400毫克，之后每日600毫克。

在每个28天周期的第1-10天，每日一次皮下给予阿糖胞苷20毫克/平方米。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

警告和预防措施

1、肿瘤溶解综合征

有报告发生肿瘤溶解综合征，有时是致命的或导致需要透析的肾衰竭。风险通常在首次给药时、剂量递增期间以及对于CLL或SLL患者，在中断给药后重新开始治疗时最高；可能在初始剂量后或每次剂量增加后6-8小时内出现需要立即医疗处理的实验室异常。

风险是一个基于多种因素(如恶性肿瘤类型、肿瘤负荷、肾功能损害、脾肿大)的连续过程。合用某些药物(中效或强效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂)可能进一步增加风险。

在开始治疗前和剂量递增期间，评估患者的肿瘤溶解综合征风险(即肿瘤负荷、血生化指标)并纠正任何异常。采取适当措施(如预防性抗高尿酸血症治疗和充分水化)以最大限度地降低风险；随着总体风险的增加，可能需要进行更密集的医疗管理(即静脉补液、频繁监测、住院)。

如果发生肿瘤溶解综合征，可能需要暂时中断治疗；对于CLL/SLL患者，一旦恢复治疗，可能需要降低剂量。

2、中性粒细胞减少症

接受维奈克拉单药治疗或作为联合治疗一部分的患者中，常见3级或4级中性粒细胞减少症。接受维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗的AML患者中，≥95%的患者基线中性粒细胞计数恶化。中性粒细胞减少症可能在后续周期中复发。

治疗期间定期监测全血细胞计数。如果发生血液学毒性，可能需要暂时中断治疗或调整剂量。考虑使用造血生长因子(如G-CSF)和/或抗感染药物进行支持治疗。

3、感染性并发症

有报告发生致命和严重的感染(如肺炎、败血症)。

监测感染表现并及时开始适当治疗。如果发生3级或4级感染，暂时暂停治疗直至感染消退；可能需要降低剂量。

4、免疫接种

维奈克拉治疗期间或之后接种减毒活疫苗的安全性和有效性尚未确定。对疫苗的免疫反应可能会降低。

在治疗前、治疗期间和治疗后直至B细胞计数恢复，避免接种减毒活疫苗。

5、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中证实了胚胎-胎儿毒性(如着床后丢失、胎儿体重减轻)；无致畸性证据。

治疗期间避免怀孕。对有生育能力的女性在开始治疗前进行妊娠测试；此类女性在治疗期间和停药后至少30天内应采取有效的避孕措施。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

6、治疗相关死亡率

在接受维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤†患者中报告了死亡率增加；维奈克拉目前未被FDA批准用于多发性骨髓瘤患者。不建议在对照临床试验之外使用该联合方案治疗多发性骨髓瘤。

在一项随机、对照的3期试验(BELLINI)中，与接受硼替佐米和地塞米松的患者相比，接受维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松的多发性骨髓瘤患者的死亡风险增加了103%。该试验应FDA要求终止。仅在已与患者讨论过该联合用药的相关风险并获得新的书面知情同意后，才可对获益患者继续维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松的治疗。

特定人群用药

妊娠

孕妇使用无可用数据；然而，动物数据表明药物可能对胎儿造成伤害。

对有生育能力的女性在开始治疗前进行妊娠测试。

哺乳

未知是否分泌至人乳中，或对产妇或哺乳婴儿有何影响。在哺乳期动物的乳汁中存在。治疗期间和末次给药后1周内停止哺乳。

有生育能力的女性和男性

可能损害男性生育能力。对有生育能力的女性在开始治疗前进行妊娠测试。建议有生育潜力的女性在治疗期间和停药后至少30天内采取有效的避孕措施。

儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

在一项动物幼年毒性研究中，观察到从7至60日龄接受维奈克拉的小鼠出现维奈克拉毒性的临床体征。

老年用药

CLL或SLL：与年轻患者相比，安全性和有效性总体无差异。

AML：年轻成人患者的数据不足以确定其反应是否与老年患者不同。

肝功能损害

主要通过肝脏消除，但轻度或中度肝功能损害不改变暴露量。与肝功能正常的患者相比，重度肝功能损害(Child-PughC级)患者的全身暴露量增加了2.7倍。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害不改变全身暴露量。未在终末期肾病患者或需要透析的患者中进行评估；预计不会被透析大量清除。

肾功能降低(肌酐清除率<80毫升/分钟)的患者发生肿瘤溶解综合征的风险增加，在治疗开始时需要更积极的预防措施和监测。

不良反应

常见不良反应

(1)CLL/SLL患者单药治疗或联合奥妥珠单抗或利妥昔单抗(发生率≥20%)

中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿。

(2)AML患者联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗(发生率≥30%)

恶心、腹泻、血小板减少症、便秘、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、疲劳、呕吐、水肿、发热、肺炎、呼吸困难、出血、贫血、皮疹、腹痛、败血症、肌肉骨骼疼痛、头晕、咳嗽、口咽疼痛、低血压。

药物相互作用

主要通过CYP3A4/5代谢。

CYP同工酶2C8和2C9以及尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶1A1的弱抑制剂；然而，预计不具有临床相关性。

体外研究显示，既不是CYP同工酶1A2、2B6、2C19、2D6或3A4的抑制剂也不是诱导剂。不抑制UGT1A4、1A6、1A9或2B7。

P-gp和乳腺癌耐药蛋白的底物和抑制剂；有机阴离子转运蛋白1B1的弱抑制剂。不抑制OATP1B3、有机阳离子转运蛋白1、OCT2、肾脏有机阴离子转运蛋白1、OAT3、多药及毒性化合物外排蛋白1和MATE2K。

影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中效CYP3A抑制剂：可能增加维奈克拉的血浆峰浓度和AUC，并增加肿瘤溶解综合征和其他毒性的风险。合用可能是禁忌的，或者对于CLL/SLL或AML患者，可能分别需要按照表4和表6所述进行剂量调整。

中效或强效CYP3A诱导剂：可能降低维奈克拉的血浆峰浓度和AUC。避免合用，并考虑使用无或低酶诱导潜能的替代药物。

影响外排转运系统的药物

P-gp抑制剂：可能增加维奈克拉的血浆峰浓度和AUC；增加毒性风险。将维奈克拉剂量至少减少50%，并密切监测毒性迹象。当中止使用P-gp抑制剂时，2-3天后恢复之前的维奈克拉剂量。

外排转运系统的底物

P-gp底物：可能增加P-gp底物药物的血浆峰浓度和AUC。避免维奈克拉与P-gp底物合用。如果无法避免此类合用，应在维奈克拉给药前至少6小时给予底物药物。

影响胃酸的药物

未观察到具有临床重要性的药代动力学相互作用。

禁忌症

由于肿瘤溶解综合征风险增加，在CLL/SLL患者开始维奈克拉治疗和剂量递增期间，禁止与强效CYP3A抑制剂合用。

贮存方法

口服片剂储存温度≤30°C。在CLL/SLL治疗的最初4周内，将药片储存在原始起始包装中。