利特昔替尼(Ritlecitinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

利特昔替尼(Ritlecitinib)是一种Janus激酶3（JAK3）抑制剂，2023年6月23日获得美国FDA批准上市。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的适应症

利特昔替尼用于治疗成人及12岁及以上青少年的严重斑秃。不建议与其他Janus激酶抑制剂、生物免疫调节剂、环孢素或其他强效免疫抑制剂联合使用。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的用法用量

1、治疗前筛查

评估是否存在活动性或潜伏性结核病感染。

2、患者监测

在治疗期间和治疗后，监测所有患者是否出现感染体征或症状。治疗期间监测所有患者是否出现活动性结核病，即使初始潜伏性结核病检测为阴性的患者也应监测。在治疗开始后4周监测绝对淋巴细胞计数和血小板计数，此后根据常规患者管理进行监测。

在继续使用利特昔替尼治疗时，权衡治疗与全因死亡风险之间的利弊。在继续使用利特昔替尼治疗时，权衡治疗与发生恶性肿瘤风险之间的利弊，尤其是已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈癌除外）的患者。

治疗期间评估主要心血管事件风险，权衡继续治疗的获益与主要心血管事件风险，尤其是当前或既往吸烟者以及有其他心血管风险因素的患者。

在治疗期间根据常规患者管理监测肝酶水平。对于皮肤癌风险增加的患者，在治疗期间定期进行皮肤科检查。监测血栓形成的体征和症状。监测过敏反应，如过敏性休克、荨麻疹和皮疹。

3、其他一般注意事项

在利特昔替尼治疗期间或治疗前不久避免使用活疫苗。请勿将利特昔替尼与其他Janus激酶抑制剂、生物免疫调节剂或强效免疫抑制剂同时使用。

4、给药方法

口服给药，不受进食影响。整粒吞服胶囊，请勿压碎、掰开或咀嚼。

5、剂量

儿科患者：用于斑秃的口服剂量，12岁及以上青少年为每日一次50毫克。

成人：用于斑秃的口服剂量为每日一次50毫克。

6、漏服处理

如果漏服一剂，应尽快补服，除非距离下一次预定服药时间不足8小时，在这种情况下应跳过漏服的剂量。此后，按常规预定时间恢复服药。

7、剂量调整

因毒性反应中断治疗：暂时中断治疗少于6周预计不会导致再生头皮毛发显著脱落。关于因血液学实验室检查异常而中断治疗的建议，请参见表1中的推荐。

关于血液学实验室检查异常的推荐剂量调整：当血小板计数低于50,000/mm³时，应停止治疗；当绝对淋巴细胞计数低于500/mm³时，应中断治疗，待绝对淋巴细胞计数恢复至500/mm³以上后可重新开始治疗。

8、特殊人群

肝功能损害：轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害患者无需调整剂量。不推荐用于重度肝功能损害（Child-PughC级）患者。

肾功能损害：目前无特定剂量建议。

老年患者：老年患者（65岁及以上）无需调整剂量。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的禁忌症

已知对利特昔替尼或其任何辅料过敏者禁用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的注意事项

1、严重感染

有报告称发生严重（且有时致命）感染，包括细菌、真菌、病毒和机会性感染。报告的最常见严重感染包括阑尾炎、COVID-19感染（包括肺炎）和败血症。在机会性感染中，有报告发生多皮节带状疱疹。也有报告发生病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）；临床试验中排除了有HIV、HBV或HCV感染证据的患者。

对于患有活动性、严重感染的患者，应避免使用本品。在开始使用利特昔替尼前，对于患有慢性或复发性感染、曾接触过结核病患者、有严重感染或机会性感染病史、曾在结核病或真菌病流行地区居住或旅行过、或有潜在疾病可能使其易受感染的患者，应考虑风险和获益。

在治疗期间和治疗后，密切监测是否出现感染体征和症状。如果患者出现严重或机会性感染，应中断治疗。如果在治疗期间出现新发感染，应对免疫功能受损患者进行及时、全面的诊断性检查，启动适当的抗微生物治疗，并密切监测患者。一旦感染得到控制，可恢复使用利特昔替尼。

在开始治疗前筛查结核病。活动性结核病患者请勿使用本品。对于新诊断的潜伏性结核病或既往未经治疗的潜伏性结核病患者，在开始使用利特昔替尼前应启动抗结核治疗。

对于潜伏性结核病检测为阴性的患者，如果属于高风险人群，应考虑在开始使用利特昔替尼前进行抗结核治疗。在利特昔替尼治疗期间，考虑对高风险患者进行结核病筛查。

如果发生带状疱疹再激活，应考虑中断利特昔替尼治疗，直至病情缓解。

在开始使用利特昔替尼前，按照临床指南筛查病毒性肝炎。

2、死亡率

在针对类风湿关节炎患者进行的另一款Janus激酶（JAK）抑制剂的上市后安全性研究中，与接受肿瘤坏死因子阻断剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者全因死亡率（包括心源性猝死）更高；所有患者均为50岁及以上且至少有一个心血管风险因素。在开始或继续治疗前，应权衡利特昔替尼的获益与风险。

3、恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病

已观察到恶性肿瘤，包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌。在针对类风湿关节炎患者进行的另一款JAK抑制剂的上市后安全性研究中，与接受肿瘤坏死因子阻断剂治疗的患者相比，接受另一款JAK抑制剂治疗的患者恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）发生率更高。

当前或既往吸烟者风险额外增加。在开始或继续对已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈癌除外）的患者使用利特昔替尼前，应考虑风险和获益。建议对皮肤癌风险增加的患者定期进行皮肤科检查。

4、主要不良心血管事件

在针对类风湿关节炎患者进行的另一款JAK抑制剂的上市后安全性研究中，与接受肿瘤坏死因子阻断剂治疗的患者相比，接受另一款JAK抑制剂治疗的患者发生主要不良心血管事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的风险更高；所有患者均为50岁及以上且至少有一个心血管风险因素。

当前或既往吸烟者风险额外增加。在开始或继续治疗前，应权衡利特昔替尼的获益与风险，尤其是当前或既往吸烟者以及有其他心血管风险因素的患者。告知患者严重心血管事件的症状。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用利特昔替尼。

5、血栓栓塞事件

有报告发生视网膜动脉闭塞和肺栓塞。在针对类风湿关节炎患者进行的另一款JAK抑制剂的上市后安全性研究中，与接受肿瘤坏死因子阻断剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者发生血栓、深静脉血栓和肺栓塞的风险增加；所有患者均为50岁及以上且至少有一个心血管风险因素。应避免用于血栓形成风险增加的患者。对于出现提示血栓形成或栓塞的体征或症状的患者，应立即中断利特昔替尼并进行评估；酌情启动治疗。

6、过敏反应

有报告发生过敏反应（即过敏性反应、荨麻疹、皮疹），有时较为严重。如果发生严重过敏反应，应停用利特昔替尼并给予适当治疗。

7、实验室检查异常

治疗期间观察到淋巴细胞和血小板减少；可能需要中断或停止利特昔替尼治疗（参见表1）。观察到肝酶浓度升高（ALT和AST≥正常值上限的5倍）；也观察到肌酸磷酸激酶升高的发生率增加。

在开始治疗前检测绝对淋巴细胞计数和血小板计数；对于绝对淋巴细胞计数低于500/mm³或血小板计数低于100,000/mm³的患者，请勿开始使用利特昔替尼。

在基线时及此后根据常规患者管理监测肝功能检查。如果出现肝酶升高，应立即评估是否为药物性肝损伤。如果ALT/AST升高且怀疑为药物性肝损伤，应中断利特昔替尼治疗，直至排除该诊断。

8、免疫接种

在利特昔替尼治疗期间或开始治疗前不久，避免使用活疫苗。在开始使用利特昔替尼前，根据现行接种指南更新免疫接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的特殊人群用药

1、妊娠

尚无在妊娠女性中进行的充分数据以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的风险。设有妊娠暴露登记处。

2、哺乳

大鼠研究中发现药物可分泌至乳汁中；尚不清楚利特昔替尼是否分泌至人乳中、是否影响哺乳婴儿或是否影响乳汁分泌。在利特昔替尼治疗期间及末次给药后14小时内请勿进行母乳喂养。

3、儿童用药

已在12岁及以上患有斑秃的儿科患者中确立了安全性和有效性。儿科患者与成人之间的疗效和不良反应特征相似。在12岁以下儿科患者中尚未确立安全性和有效性。

4、老年用药

临床试验中纳入的65岁及以上患者数量不足以确定他们的反应是否与年轻成人不同。由于老年人群通常感染风险较高，因此应谨慎使用。

5、肝功能损害

在中度（Child-PughB级）肝功能损害患者中观察到药物暴露量增加。尚未在轻度（Child-PughA级）肝功能损害患者中进行研究；预计不会出现具有临床意义的暴露量增加。

轻度或中度肝功能损害无需调整剂量。

尚未在重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中进行研究；不推荐使用。

6、肾功能损害

在重度肾功能损害（eGFR<30mL/分钟）患者中观察到药物暴露量较高；但不认为具有临床意义。

尚未在轻度（eGFR60–<90mL/分钟）或中度（eGFR30–<60mL/分钟）肾功能损害患者中进行研究；预计不会出现具有临床意义的暴露量增加。

尚未在终末期肾病或肾移植受者中进行研究。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的不良反应

最常见的不良反应（发生率≥1%）包括头痛、腹泻、痤疮、皮疹、荨麻疹、毛囊炎、发热、特应性皮炎、头晕、血肌酸磷酸激酶升高、带状疱疹、红细胞计数减少和口腔炎。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的药物相互作用

影响肝微粒体酶或被肝微粒体酶代谢的药物

与CYP3A底物合用会增加CYP3A底物的药时曲线下面积和血浆峰浓度；浓度的微小变化可能增加底物不良反应（包括严重反应）的风险。当与利特昔替尼合用时，对于浓度微小变化可能导致严重不良反应的CYP3A底物，应考虑根据其处方信息进行额外监测和剂量调整。

与CYP1A2底物合用会增加CYP1A2底物的药时曲线下面积和血浆峰浓度；浓度的微小变化可能增加底物不良反应（包括严重反应）的风险。当与利特昔替尼合用时，对于浓度微小变化可能导致严重不良反应的CYP1A2底物，应考虑根据其处方信息进行额外监测和剂量调整。

与强效CYP3A诱导剂（例如利福平）合用可能降低利特昔替尼的药时曲线下面积和血浆峰浓度；可能导致临床应答减弱或丧失。不推荐合用。

不推荐与其他Janus激酶抑制剂合用。不推荐与生物免疫调节剂合用。不推荐与强效免疫抑制剂（例如环孢素）合用。在治疗期间或治疗前不久避免使用活疫苗。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的作用机制

利特昔替尼通过阻断三磷酸腺苷结合位点，不可逆地抑制Janus激酶3（JAK3）和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）激酶家族；目前尚不清楚抑制特定JAK或TEC家族酶与治疗有效性的相关性。

在细胞环境中，利特昔替尼抑制由JAK3依赖性受体介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化。抑制依赖于TEC激酶家族成员的免疫受体信号传导。导致绝对淋巴细胞水平、T淋巴细胞（CD3）、T淋巴细胞亚群（CD4和CD8）以及NK细胞（CD16/56）呈剂量依赖性早期降低；B淋巴细胞（CD19）未见变化。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的药代动力学

1、吸收

绝对口服生物利用度约为64%。药时曲线下面积和血浆峰浓度在200毫克剂量范围内呈近似剂量比例性增加。每日一次给药后约4天达到稳态浓度。口服给药后约1小时达到血浆峰浓度。高脂餐食使药物血浆峰浓度降低约32%，药时曲线下面积增加11%；不认为具有临床意义。

2、分布

大鼠研究中发现药物可分泌至乳汁中；尚不清楚是否分泌至人乳中。血浆蛋白结合率约为14%。

3、消除

利特昔替尼的代谢由多种途径介导，没有单一途径占总代谢的25%以上，这些途径包括谷胱甘肽S-转移酶（胞浆型GSTA1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1以及微粒体GST1/2/3）和CYP同工酶（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2和CYP2C9）。约66%经尿液排泄，20%经粪便排泄；4%以原形药物经尿液排泄。半衰期为1.3至2.3小时。

利特昔替尼(Ritlecitinib)的储存

口服胶囊应在20°C–25°C下于原包装中储存（允许在15°C–30°C之间波动）。