瑞派替尼(Ripretinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

瑞派替尼(Ripretinib)是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）和c-Kit在内的多种受体酪氨酸激酶。

瑞派替尼(Ripretinib)的适应症

瑞派替尼用于治疗既往接受过包括伊马替尼在内的至少3种酪氨酸激酶抑制剂治疗的成人晚期胃肠道间质瘤（GIST）；FDA已授予其用于此适应症的孤儿药资格。

瑞派替尼(Ripretinib)的用法用量

1、治疗前筛查

通过超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估左心室射血分数（LVEF）。

开始治疗前，血压必须得到充分控制。

进行皮肤科评估。

验证有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

治疗期间并根据临床指征，通过超声心动图、MUGA扫描等方式评估LVEF。

根据临床指征监测血压。

治疗期间定期进行皮肤科评估。

3、其他一般注意事项

不要在血压未控制的高血压患者中开始治疗。

择期手术前至少1周停用本品。大手术后至少2周且手术切口完全愈合后方可恢复用药。

4、剂量

每次150mg，每日一次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、给药方法

口服给药，每日一次，在每天大致相同的时间口服，不受进餐影响。

6、漏服或呕吐处理

如果瑞派替尼漏服时间少于8小时，应尽快补服漏服的剂量。如果漏服时间超过8小时或服药后发生呕吐，则应跳过漏服或呕吐的剂量，在常规时间服用下一剂。

7、毒性反应的剂量调整

如果需要调整剂量，应将剂量减少至每次100mg，每日一次；但如果每次100mg每日一次的剂量仍不耐受，则应永久停用瑞派替尼。

掌跖红肿综合征

如果发生2级掌跖红肿综合征，应暂停使用瑞派替尼，直至症状缓解至≤1级或恢复至基线水平。如果在7天内缓解，则按原剂量（每次150mg，每日一次）恢复治疗。如果在7天后才缓解，则按减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗；如果在减量后维持缓解状态≥28天，可再将剂量重新增加至每次150mg，每日一次。

如果在每次150mg每日一次的剂量下再次发生2级掌跖红肿综合征，应暂停使用瑞派替尼，直至症状缓解至≤1级或恢复至基线水平，然后无论症状改善所需时间长短，均应以减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。

如果发生3级掌跖红肿综合征，应暂停使用瑞派替尼至少7天或直至症状缓解至≤1级或恢复至基线水平（最长28天）。如果症状缓解，可以减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。如果在减量后维持缓解状态≥28天，可再将剂量重新增加至每次150mg，每日一次。

高血压

如果发生有症状的3级高血压，应暂停使用瑞派替尼，直至症状缓解且血压得到控制。如果高血压缓解至≤1级或恢复至基线水平，则按原剂量（每次150mg，每日一次）恢复治疗。如果高血压未缓解至≤1级或恢复至基线水平，则按减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。

如果再次发生3级高血压，应暂停使用瑞派替尼；待症状缓解且血压得到控制后，按减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。

如果发生4级高血压，应永久停用瑞派替尼。

心脏功能障碍

如果发生3级或4级左心室收缩功能障碍，应永久停用瑞派替尼。

关节痛或肌痛

如果发生2级关节痛或肌痛，应暂停使用瑞派替尼，直至症状缓解至≤1级或恢复至基线水平。如果在7天内恢复，则按原剂量（每次150mg，每日一次）恢复治疗。如果2级关节痛或肌痛在7天内未缓解，则按减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。如果在减量后维持缓解状态≥28天，可再将剂量重新增加至每次150mg，每日一次。

如果在每次150mg每日一次的剂量下再次发生2级关节痛或肌痛，应暂停使用瑞派替尼；当症状改善至≤1级或恢复至基线水平时，无论症状改善所需时间长短，均应以减量后的剂量恢复治疗。

如果发生3级关节痛或肌痛，应暂停使用瑞派替尼至少7天或直至症状缓解至≤1级或恢复至基线水平（最长28天）。如果在28天内恢复，则按减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。如果在减量后维持缓解状态≥28天，可再将剂量重新增加至每次150mg，每日一次。

新发原发性皮肤恶性肿瘤

无需调整剂量。

8、其他不良反应

如果发生其他3级或4级不良反应，应暂停使用瑞派替尼，直至改善至≤1级或恢复至基线水平。如果症状缓解，可以减量后的剂量（每次100mg，每日一次）恢复治疗。如果在28天内未缓解，应永久停用瑞派替尼。如果以减量后的剂量（每次100mg，每日一次）维持缓解至≤1级或基线水平≥28天，可再将剂量重新增加至每次150mg，每日一次。如果再次发生3级或4级不良反应，应永久停用瑞派替尼。

9、与中度CYP3A诱导剂联合使用

如果无法避免联合使用中度CYP3A诱导剂，应将瑞派替尼的剂量从每次150mg每日一次增加至每次150mg每日两次，并监测药物的临床反应和耐受性。如果停用联合使用的中度CYP3A诱导剂，则应在停用该诱导剂14天后，将瑞派替尼的剂量恢复至每次150mg每日一次。

对于联合使用中度CYP3A诱导剂和瑞派替尼（每日两次）的患者，如果漏服一剂：

如果距离预定的漏服时间不足4小时，建议患者尽快补服漏服的剂量，然后在常规时间服用下一剂。

如果距离预定的漏服时间超过4小时，建议患者跳过漏服的剂量，在常规时间服用下一剂。

10、特殊人群用药

肝功能损害

轻度、中度或重度（Child-PughA、B或C级）肝功能损害：目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

老年患者

目前尚无具体的剂量建议。

瑞派替尼(Ripretinib)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

瑞派替尼(Ripretinib)的注意事项

1、掌跖红肿综合征

根据掌跖红肿综合征的严重程度，可能需要暂时中断治疗，随后进行剂量调整。

2、新发原发性皮肤恶性肿瘤

应在开始治疗前和治疗期间定期进行皮肤科评估。对可疑的皮肤病变进行适当治疗并切除以进行病理学评估；无需调整剂量。

3、高血压

在开始治疗前应评估血压；开始治疗前血压必须得到充分控制。不要在血压未控制的高血压患者中开始瑞派替尼治疗。治疗期间，应根据临床指征监测血压，并酌情开始或调整抗高血压治疗。

根据高血压的严重程度，可能需要暂时中断治疗、调整剂量或永久停药。

4、心脏功能障碍

应在开始治疗前、治疗期间以及根据临床指征，通过超声心动图、MUGA扫描等方式评估LVEF。如果发生3级或4级左心室收缩功能障碍，应永久停药。

5、手术和伤口愈合并发症

瑞派替尼对伤口愈合的影响尚未进行专门研究；然而，VEGFR抑制剂可能损害伤口愈合。

择期手术前至少1周停用瑞派替尼。大手术后至少2周且手术切口完全愈合后方可恢复用药。伤口愈合并发症解决后恢复用药的安全性尚未确定。

6、光敏性

有光敏性反应的报告。治疗期间及停药后至少1周内，应限制直接紫外线暴露。

7、胚胎-胎儿毒性

可能对胎儿造成伤害；在动物实验中观察到胚胎胎儿毒性（如胎儿体重下降、胚胎着床后丢失）和致畸作用（如心血管和骨骼畸形）。

治疗期间应避免妊娠。有生育能力的女性在开始瑞派替尼治疗前应进行妊娠试验。有生育能力的女性在治疗期间及停药后至少1周内应采取有效的避孕方法。如果在妊娠期间使用或患者在使用期间怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间及停药后至少1周内应采取有效的避孕方法。

瑞派替尼(Ripretinib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

治疗期间应避免妊娠。有生育能力的女性在开始瑞派替尼治疗前应进行妊娠试验。

2、哺乳

尚不清楚瑞派替尼是否分布入人乳。对母乳喂养婴儿和产奶量的影响也尚不清楚。治疗期间及末次给药后至少1周内应停止母乳喂养。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在开始瑞派替尼治疗前应进行妊娠试验。有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后至少1周内应采取有效的避孕方法。有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少1周内应采取有效的避孕方法。

根据动物研究，瑞派替尼可能损害男性生育力。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

在动物实验中观察到牙齿和骨骼生长变化。

5、老年使用

在年龄≥65岁的患者中的经验尚不足以确定他们的反应是否与年轻成人不同。

6、肝功能损害

轻度、中度或重度肝功能损害对药代动力学无显著影响。

7、肾功能损害

轻度或中度肾功能损害对药代动力学无显著影响。

尚未在重度肾功能损害患者中进行研究。

瑞派替尼(Ripretinib)的不良反应

报告的不良反应（≥20%）：脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红肿综合征、呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥4%）：脂肪酶升高和磷酸盐降低。

瑞派替尼(Ripretinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A抑制剂：可能增加瑞派替尼的暴露量和毒性。如果联合使用，应密切监测瑞派替尼的毒性迹象。

强效CYP3A诱导剂：可能降低瑞派替尼的全身暴露量和疗效。应避免联合使用。

中度CYP3A诱导剂：可能降低瑞派替尼和DP-5439的全身暴露量，并降低瑞派替尼的疗效。应避免联合使用。如果无法避免联合使用，应将瑞派替尼的剂量从每次150mg每日一次增加至每次150mg每日两次。监测药物的临床反应和耐受性。如果停用联合使用的中度CYP3A诱导剂，则应将瑞派替尼的剂量恢复至每次150mg每日一次。

2、特定药物

唑类抗真菌药（如伊曲康唑）：强效CYP3A抑制剂，可能增加瑞派替尼的暴露量和毒性。伊曲康唑可使瑞派替尼的峰值血浆浓度和AUC分别增加约36%和99%；使DP-5439的峰值血浆浓度和AUC分别增加0%和99%。如果联合使用强效CYP3A抑制剂，应密切监测瑞派替尼的毒性。

依法韦仑：可能使瑞派替尼的峰值血浆浓度和AUC分别降低24%和56%。应避免联合使用。如果无法避免联合使用，应将瑞派替尼的剂量从每次150mg每日一次增加至每次150mg每日两次；监测药物的临床反应和耐受性。如果停用联合使用的中度CYP3A诱导剂，则应将瑞派替尼的剂量恢复至每次150mg每日一次。

泮托拉唑：对瑞派替尼或DP-5439的暴露量无显著影响。

利福平：强效CYP3A诱导剂，可能降低瑞派替尼的暴露量和疗效。利福平可使瑞派替尼的峰值血浆浓度和AUC分别降低18%和61%；使DP-5439的AUC降低57%，峰值血浆浓度增加37%。应避免联合使用。

瑞派替尼(Ripretinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

在瑞派替尼每日20-250mg的剂量范围内，瑞派替尼的AUC呈剂量比例性，峰值血浆浓度则低于剂量比例性。在瑞派替尼每日50-250mg的剂量范围内，DP-5439的AUC和峰值血浆浓度均低于剂量比例性。

单次口服给药后，瑞派替尼和DP-5439的峰值血浆浓度分别在中位时间4小时和15.6小时达到。

瑞派替尼和DP-5439在14天内达到稳态浓度。

食物

在高脂餐后给药与空腹状态下给药之间，未观察到峰值血浆浓度和AUC存在临床显著差异。

2、分布

程度

尚不清楚瑞派替尼或其代谢物是否分布入乳汁。

血浆蛋白结合率

瑞派替尼和DP-5439：>99%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢，次要途径为CYP2C8和CYP2D6，代谢为其主要活性代谢物DP-5439。DP-5439通过CYP3A4代谢，次要途径为CYP2C8、CYP2E1和CYP2D6。

4、消除

通过粪便排泄（34%），主要为原形药物，少量为DP-5439（6%）；不足0.1%的剂量经尿液排泄。

半衰期

瑞派替尼：14.8小时。

DP-5439：17.8小时。

瑞派替尼(Ripretinib)的储存

20°C-25°C，允许在15°C-30°C之间偏移。

瑞派替尼(Ripretinib)的作用机制

作为一种II型酪氨酸开关控制抑制剂，对c-KIT和PDGFR-α具有广谱抑制活性，包括野生型以及与对其他酪氨酸激酶抑制剂耐药相关的原发和继发突变。

致癌激酶突变，例如c-KIT受体酪氨酸激酶基因的激活突变（存在于约80%的GIST患者中），会导致开关控制失调以及c-KIT和PDGFR-α的组成性激活，从而引起异常细胞生长和存活。

体外研究还显示，该药可抑制PDGF-β、含免疫球蛋白样环和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶（TIE-2）、血管内皮生长因子（VEGF）-2和b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAF）。

温馨提示

1、指导患者按照临床医生的指示，在每天大致相同的时间服用瑞派替尼，强调应整片吞服药片。

2、告知患者掌跖红肿综合征或皮疹的风险，指导患者及时告知临床医生手部或足部的皮肤变化（如发红、疼痛、水疱、出血、肿胀）或严重皮疹。

3、告知患者心力衰竭的风险，指导患者立即报告腹部、腿部或脚踝肿胀、疲劳、呼吸急促或颈部静脉怒张。