FDA批准瑞派替尼(Ripretinib)用于治疗四线胃肠道间质瘤

2020年5月15日，DecipheraPharmaceuticals,Inc.今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准瑞派替尼(Ripretinib)用于治疗既往接受过包括伊马替尼在内的3种或以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

FDA此前已授予瑞派替尼(Ripretinib)突破性疗法和快速通道认定，以及优先审评资格，并在实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下对新药申请（NDA）进行了审评。瑞派替尼(Ripretinib)的NDA也是ProjectOrbis的一部分，这是FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为参与的国际卫生机构之间同时提交和审评肿瘤药物提供了框架。瑞派替尼(Ripretinib)靶向已知驱动GIST的广谱KIT和PDGFRα突变。

宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心肉瘤肿瘤学主任兼临床研究副主任MargaretvonMehren医学博士表示：“今天瑞派替尼(Ripretinib)的获批，为已接受过三种既往治疗的患者确立了新的标准治疗方案。GIST是一种复杂的疾病，大多数最初对传统酪氨酸激酶抑制剂有反应的患者，最终会因继发性突变而出现肿瘤进展。在INVICTUS研究中，瑞派替尼(Ripretinib)在无进展生存期和总生存期方面均显示出显著的临床获益。瑞派替尼(Ripretinib)耐受性良好，对于这些存在高度未满足医疗需求的患者来说，是一项至关重要的新疗法。”

Deciphera总裁兼首席执行官SteveHoerter表示：“FDA批准瑞派替尼(Ripretinib)，对于一直在等待专门针对其疾病设计的新治疗方案的GIST患者来说，是一个激动人心的里程碑。我要感谢参与瑞派替尼(Ripretinib)临床研究的患者、他们的家属和护理人员，以及医疗专业人员。凭借他们的贡献和Deciphera团队的奉献，我们正在履行提供治疗癌症的重要新药物的承诺。”

FDA的批准基于瑞派替尼(Ripretinib)在晚期GIST患者中进行的pivotal3期INVICTUS研究的疗效结果，以及INVICTUS和瑞派替尼(Ripretinib)的1期研究的合并安全性结果。在INVICTUS研究中，瑞派替尼(Ripretinib)显示中位无进展生存期为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月，并将疾病进展或死亡风险显著降低了85%（风险比为0.15，p<0.0001）。此外，瑞派替尼(Ripretinib)显示中位总生存期为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，并将死亡风险降低了64%（风险比为0.36）。

最常见的不良反应（≥20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌肉痛、腹泻、食欲减退、掌跖红斑感觉异常综合征（PPES）和呕吐。在接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生率为8%，因不良反应导致中断剂量的发生率为24%，因不良反应导致剂量减少的发生率为7%。

关于INVICTUS3期研究

INVICTUS是一项3期随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心临床研究，旨在评估瑞派替尼(Ripretinib)对比安慰剂在既往治疗包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的晚期GIST患者中的安全性、耐受性和疗效。患者按2：1的比例随机分配，接受每日一次150毫克瑞派替尼(Ripretinib)或安慰剂治疗。主要疗效终点是根据独立影像学审查使用改良的实体瘤疗效评价标准（RECIST）确定的无进展生存期（PFS）。

研究中的中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月，并将疾病进展或死亡风险显著降低了85%（风险比为0.15，p<0.0001）。次要终点（由独立影像学审查使用改良的RECIST确定）包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。瑞派替尼(Ripretinib)显示的ORR为9.4%，而安慰剂组为0%（p=0.0504）。瑞派替尼(Ripretinib)还显示中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，并将死亡风险降低了64%（风险比为0.36）。

关于瑞派替尼(Ripretinib)

适应症和用法

瑞派替尼(Ripretinib)是一种激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过包括伊马替尼在内的3种或以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

重要安全信息

瑞派替尼(Ripretinib)无禁忌症。

掌跖红斑感觉异常综合征（PPES）：在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中，有21%发生了1-2级PPES。PPES导致1.2%的患者停药，2.4%的患者中断剂量，1.2%的患者减少剂量。根据严重程度，暂停使用瑞派替尼(Ripretinib)，然后以相同或减低的剂量恢复使用。

新的原发性皮肤恶性肿瘤：在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中，有4.7%发生了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），中位发生时间为4.6个月（范围3.8至6个月）。在合并安全人群中，351名患者中分别有7%和1.9%发生了cuSCC和角化棘皮瘤。在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中有2.4%发生了黑色素瘤。在合并安全人群中，351名患者中有0.9%发生了黑色素瘤。在开始使用瑞派替尼(Ripretinib)时及治疗期间应定期进行皮肤科评估。对可疑的皮肤病变进行切除和皮肤病理学评估。继续使用相同剂量的瑞派替尼(Ripretinib)。

高血压：在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中有14%发生了1-3级高血压，其中包括7%的患者发生3级高血压。对于血压未受控制的患者，请勿开始使用瑞派替尼(Ripretinib)。根据临床指征监测血压。根据严重程度，暂停使用瑞派替尼(Ripretinib)，然后以相同或减低的剂量恢复使用，或永久停药。

心脏功能障碍：在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中有1.2%发生了心力衰竭。在合并安全人群中，351名患者中有1.7%发生了心脏功能障碍（包括心力衰竭、急性左心衰竭、舒张功能障碍和心室肥厚），其中1.1%的患者发生3级不良反应。

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗且有基线和至少一次基线后超声心动图检查的77名患者中，有2.6%发生了3级射血分数降低。在合并安全人群中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗且有基线和至少一次基线后超声心动图检查的263名患者中，有3.4%发生了3级射血分数降低。

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼(Ripretinib)治疗的85名患者中有1.2%因心脏功能障碍而停药。瑞派替尼(Ripretinib)在基线射血分数低于50%的患者中的安全性尚未得到评估。在开始使用瑞派替尼(Ripretinib)前和治疗期间，根据临床指征，通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于3级或4级左心室收缩功能障碍，应永久停用瑞派替尼(Ripretinib)。

伤口愈合受损的风险：瑞派替尼(Ripretinib)可能对伤口愈合产生不良影响。在择期手术前至少1周暂停使用瑞派替尼(Ripretinib)。大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合前，请勿使用。伤口愈合并发症解决后恢复使用瑞派替尼(Ripretinib)的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性：当用于妊娠女性时，瑞派替尼(Ripretinib)可能对胎儿造成伤害。告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性以及有育龄女性伴侣的男性，在治疗期间以及末次给药后至少1周内使用有效的避孕措施。由于可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议女性在治疗期间以及末次给药后至少1周内不要哺乳。瑞派替尼(Ripretinib)可能损害育龄男性的生育能力。

不良反应：最常见的不良反应（≥20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌肉痛、腹泻、食欲减退、PPES和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥4%）为脂肪酶升高和磷酸盐降低。

瑞派替尼(Ripretinib)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

药物相互作用：谨慎合用强效CYP3A抑制剂。对于合用强效CYP3A抑制剂的患者，应更频繁地监测不良反应。避免与强效CYP3A诱导剂合用。

关于GIST

胃肠道间质瘤（GIST）是一种影响消化道或腹部内邻近结构的癌症，最常见于胃或小肠。GIST是胃肠道最常见的肉瘤，美国每年约有4，000至6,000例新发GIST病例，欧洲和其他国家也有类似的发病率。

大多数GIST病例由一系列突变驱动。最常见的原发性突变是KIT激酶，约占病例的80%，或PDGFRα激酶，约占病例的6%。目前的疗法无法抑制全部的原发性和继发性突变，从而导致耐药性和疾病进展。5年生存率估计在48%至90%之间，具体取决于诊断时的疾病分期。