索托拉西布(Sotorasib)的适应症及副作用

索托拉西布由美国安进公司研发，通过不可逆地与KRASG12C突变蛋白结合，将其锁定于非活性状态，从而遏制肿瘤生长。2021年5月获美国FDA加速批准用于既往至少接受过一种系统治疗的KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，2025年1月又获批联合帕尼单抗治疗相关结直肠癌，为无数患者点亮了新的希望之光。

索托拉西布适应症

1、KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

索托拉西布单药适用于经FDA获批检测方法确诊、携带KRASG12C突变，且既往接受过至少1种全身治疗的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症基于客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR）获得加速批准。该适应症的完全批准，需在确证性临床试验中验证并阐述临床获益后方可获批。

2、KRASG12C突变转移性结直肠癌（mCRC）

索托拉西布联合帕尼单抗，适用于经FDA获批检测方法确诊、携带KRASG12C突变，且既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康化疗的成人转移性结直肠癌患者。

索托拉西布用法用量

1、推荐剂量与给药方式

索托拉西布单药治疗KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌

推荐剂量：960mg（3片320mg/4片240mg/8片120mg），每日1次口服，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

索托拉西布联合帕尼单抗治疗KRASG12C突变转移性结直肠癌

推荐剂量：960mg，每日1次口服，联合帕尼单抗给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。需在首次输注帕尼单抗前服用首剂索托拉西布。

帕尼单抗推荐剂量请查阅其完整处方信息。

每日固定时间服药，可与食物同服或空腹服用。整片吞服，禁止咀嚼、碾碎、掰开药片。

若漏服超过6小时，次日按常规服用下一剂，禁止服用双倍剂量补服。

服药后发生呕吐，无需补服，次日正常服药。

吞咽固体困难患者给药方法

将药片置于120mL（4盎司）常温无气泡水中分散（不可碾碎），禁止使用其他液体。搅拌约3分钟至药片分散为细小颗粒（不会完全溶解），立即或2小时内喝完；混悬液颜色呈浅黄至亮黄色。直接吞服分散的药片颗粒，禁止咀嚼；另用120mL水冲洗容器后一并喝下。若未立即服用，需再次搅拌确保颗粒分散。

2、不良反应的剂量调整

发生不良反应时，最多允许2次剂量下调；患者无法耐受每日240mg最低剂量时，永久停药。

索托拉西布与帕尼单抗联用时，若索托拉西布暂停给药或永久停药，帕尼单抗需同步暂停或永久停药；帕尼单抗相关不良反应剂量调整请查阅其完整处方信息。

若帕尼单抗永久停药，可继续索托拉西布单药治疗。

3、与抑酸药联用

禁止联用质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂。若必须使用抑酸药，需在服用局部抗酸剂前4小时或后10小时服用索托拉西布。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

索托拉西布不良反应

单药用于非小细胞肺癌

发生率≥20%的最常见不良反应：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性、咳嗽。

发生率≥25%的最常见实验室检查异常：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高、血钠降低。

联合帕尼单抗用于结直肠癌

索托拉西布联合帕尼单抗的临床试验中，发生率≥20%的最常见不良反应：皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎、乏力、肌肉骨骼疼痛。

≥2例患者（4.3%）出现的最常见3/4级实验室检查异常：血镁降低、血钾降低、校正钙降低、血钾升高。

索托拉西布禁忌症

尚不明确。

索托拉西布注意事项

1、肝毒性

索托拉西布可引发肝毒性，导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，进而诱发药物性肝损伤与肝炎。

用药监测：开始索托拉西布治疗前需检测肝功能（ALT、AST、碱性磷酸酶、总胆红素）；治疗前3个月每3周检测1次，之后每月1次或根据临床情况监测；转氨酶和/或胆红素升高患者需增加监测频率。根据不良反应严重程度，暂停给药、减量或永久停药；可考虑使用全身糖皮质激素干预肝毒性。

2、间质性肺病（ILD）/肺炎

索托拉西布可引发可致命的间质性肺病/肺炎。

在接受960mg索托拉西布单药治疗的非小细胞肺癌患者汇总安全数据集中，2.2%的患者发生间质性肺病/肺炎，其中≥3级占1.1%，含1例死亡病例；首次发病中位时间为8.6周（范围：2.1~36.7周），1.3%的患者因此永久停药。需监测患者是否出现提示间质性肺病/肺炎的新发或加重呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）；疑似发病时立即暂停给药，排除其他诱因后，确诊者永久停药。

在索托拉西布联合帕尼单抗治疗的结直肠癌患者汇总安全数据集中，有1例患者发生1级间质性肺病/肺炎事件。

索托拉西布特殊人群用药

1、妊娠期用药

目前尚无妊娠期女性使用索托拉西布的临床数据。在大鼠、家兔胚胎‑胎儿发育试验中，当给药暴露量最高达到临床960mg剂量人体暴露量的4.6倍时，口服索托拉西布未引发发育不良或胚胎致死效应。

2、哺乳期用药

目前尚无索托拉西布及其代谢产物是否分泌至人乳汁、对哺乳婴儿产生影响、或影响泌乳的相关数据。由于本品可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，建议女性在索托拉西布治疗期间及末次给药后1周内禁止哺乳。

索托拉西布联合帕尼单抗给药时，哺乳期用药建议请查阅帕尼单抗完整处方信息。

3、儿童用药

尚未确立索托拉西布在儿童患者中的安全性与有效性。

4、老年患者用药

在CodeBreaK100试验中，357例每日口服960mg索托拉西布的各类肿瘤患者中，46%年龄≥65岁，10%年龄≥75岁；老年患者与年轻患者单药使用索托拉西布的安全性、有效性无整体差异。

在132例索托拉西布960mg联合帕尼单抗治疗KRASG12C突变转移性结直肠癌患者的汇总分析中，30%年龄≥65岁，9%年龄≥75岁；≥65岁老年患者与年轻患者联用该方案的安全性、疗效无整体差异。

5、肝功能损伤患者

轻至中度肝功能损伤（Child‑PughA、B级）患者无需调整剂量。

重度肝功能损伤（Child‑PughC级）对索托拉西布安全性的影响尚不明确；肝功能损伤患者需提高不良反应监测频率，该类人群肝毒性等不良反应风险更高。

索托拉西布药物相互作用

1、其他药物对索托拉西布的影响

抑酸药

索托拉西布的溶解度具有pH依赖性。索托拉西布与抑酸药联用会降低索托拉西布的血药浓度，可能减弱其疗效。禁止联用质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂及局部作用型抗酸剂。若无法避免联用抑酸药，需在服用局部抗酸剂前4小时或后10小时服用索托拉西布。

强效CYP3A4诱导剂

索托拉西布为CYP3A4底物。索托拉西布与强效CYP3A4诱导剂联用会降低索托拉西布的血药浓度，可能减弱其疗效。禁止联用强效CYP3A4诱导剂。

2、索托拉西布对其他药物的影响

CYP3A4底物

索托拉西布为CYP3A4诱导剂。索托拉西布与CYP3A4底物联用会降低该底物的血浆药物浓度，可能导致底物药物疗效下降。禁止联用对浓度变化敏感的CYP3A4底物（该类药物微小的浓度波动即可引发治疗失败）；若无法避免联用，需根据对应底物药物的处方信息上调其给药剂量。

P‑糖蛋白（P‑gp）底物

索托拉西布为P‑gp抑制剂。索托拉西布与P‑gp底物联用会升高该底物的血浆药物浓度，可能增加底物药物的不良反应风险。禁止联用微小浓度波动即可引发严重毒性的P‑gp底物；若无法避免联用，需根据对应底物药物的处方信息下调其给药剂量。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物

索托拉西布为BCRP抑制剂。索托拉西布与BCRP底物联用会升高该底物的血浆药物浓度，可能增加底物药物的不良反应风险。联用时需监测BCRP底物药物的不良反应，并根据其处方信息下调给药剂量。

索托拉西布药物过量

尚不明确。

索托拉西布药代动力学

索托拉西布的药代动力学已在健康受试者及携带KRASG12C突变的实体瘤（含非小细胞肺癌）患者中完成研究。在每日1次、180mg~960mg（获批推荐剂量的0.19~1倍）剂量范围内，索托拉西布呈现非线性、时间依赖性药代动力学特征；稳态下各剂量的全身暴露量（即24小时曲线下面积AUC₀₋₂₄h、血药峰浓度Cmax）相近。空腹状态下，薄膜包衣片与预先在水中分散的薄膜包衣片给药后，索托拉西布全身暴露量相当。给药后22天内血药浓度可达稳态；重复给药后无蓄积现象，平均蓄积比为0.56（变异系数CV：59%）。

吸收

索托拉西布血药浓度达峰中位时间为1小时。

食物影响

患者服用960mg索托拉西布时，若伴随高脂高热量餐食（约800~1000卡路里，其中蛋白质、碳水化合物、脂肪分别供能150、250、500~600卡路里），相较空腹给药，索托拉西布24小时曲线下面积（AUC₀₋₂₄h）升高25%。

分布

索托拉西布稳态平均表观分布容积（Vd）为211L（变异系数CV：135%）；体外试验显示，其血浆蛋白结合率为89%。

消除

索托拉西布平均终末消除半衰期为5小时（标准差SD：2）。每日1次960mg剂量下，稳态表观清除率为26.2L/小时（变异系数CV：76%）。

代谢

索托拉西布主要代谢途径为非酶促结合反应，以及经CYP3A酶介导的氧化代谢。

排泄

给予单次放射性标记索托拉西布后，74%的给药剂量经粪便排出（53%为原型药物），6%经尿液排出（1%为原型药物）。