FDA完全批准拉罗替尼(Larotrectinib)用于NTRK基因融合阳性实体瘤成人和儿童患者

2025年4月10日，拜耳公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已完全批准拉罗替尼(Larotrectinib)，这是一款同类首创的TRK抑制剂，用于治疗携带神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合、无已知获得性耐药突变、转移性或手术切除可能导致严重并发症、且无满意替代治疗方案或既往治疗出现进展的成人和儿童实体瘤患者。拉罗替尼(Larotrectinib)已在多种NTRK融合阳性实体瘤中显示出具有临床意义且持久的缓解效果。拉罗替尼(Larotrectinib)于2018年11月首次获得FDA的加速批准。

拜耳美国拉罗替尼(Larotrectinib)品牌负责人、执行总监Chandra Goda表示，“FDA对这款NTRK抑制剂的首次完全批准，凝聚了拜耳团队的研发心血与执着奉献，很自豪能够为患者兑现承诺，迈出这一重要步伐，为携带NTRK基因融合阳性的成人和儿童癌症患者提供治疗选择。

“FDA对拉罗替尼(Larotrectinib)的完全批准是令人振奋的进展，巩固了其作为NTRK基因融合阳性癌症患者治疗选择的地位。”LUNGevity基金会总裁兼首席执行官Andrea Ferris表示，“这一里程碑不仅惠及当前患者，也为未来NTRK基因疗法的进一步发展铺平了道路。”

拉罗替尼(Larotrectinib)的概述

拉罗替尼(Larotrectinib)是一款同类首创的口服TRK抑制剂，专为抑制TRK蛋白家族（TRKA、TRKB和TRKC）而设计。在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼(Larotrectinib)在因基因融合、蛋白调控结构域缺失或TRK蛋白过表达而导致TRK蛋白组成性激活的细胞中显示出抗肿瘤活性。组成性激活的嵌合TRK融合蛋白可作为致癌驱动因子，在肿瘤细胞系中促进细胞增殖和存活。

在美国，拉罗替尼(Larotrectinib)获批用于治疗携带神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和儿童实体瘤患者。在礼来公司于2019年2月收购Loxo Oncology后，拜耳已获得拉罗替尼(Larotrectinib)全球开发及商业化（包括美国）的独家许可权。

适应症

拉罗替尼(Larotrectinib)适用于成人和儿童实体瘤患者：携带神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变；转移性或手术切除可能导致严重并发症；无满意替代治疗方案或既往治疗出现进展。患者选择应基于FDA批准的检测方法。

注意事项

1、中枢神经系统

接受拉罗替尼(Larotrectinib)治疗的患者曾发生中枢神经系统（CNS）不良反应，包括头晕、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍。若出现神经系统不良反应，请勿驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停给药或永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。若暂停给药，恢复用药时应调整拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

2、骨骼骨折

及时评估有潜在骨折体征或症状（如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者。尚无关于拉罗替尼(Larotrectinib)对已知骨折愈合或未来骨折风险影响的数据。

3、肝毒性

在拉罗替尼(Larotrectinib)开始治疗前进行肝功能检查（ALT、AST、ALP和胆红素），治疗前2个月内每2周监测一次，此后每月一次，或在发生2级或以上AST或ALT升高时增加监测频率。根据严重程度暂停给药、减量或永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

4、胚胎-胎儿毒性

孕妇服用拉罗替尼(Larotrectinib)可能对胎儿造成伤害。在大鼠和兔中，拉罗替尼在母体暴露量分别约为临床剂量100mg每日两次观察值的11倍和0.7倍时导致畸形。具有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

不良反应

1、常见的不良反应（包括实验室异常）（发生率≥20%）

AST升高（62%）、ALT升高（61%）、贫血（45%）、低白蛋白血症（44%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、碱性磷酸酶升高（40%）、白细胞减少（37%）、淋巴细胞减少（35%）、中性粒细胞减少（34%）、低钙血症（32%）、疲劳（31%）、呕吐（30%）、咳嗽（29%）、便秘（27%）、发热（26%）、腹泻（26%）、恶心（25%）、腹痛（24%）、头晕（22%）和皮疹（21%）。

2、严重不良反应

（1）中枢神经系统

在服用拉罗替尼(Larotrectinib)的患者中，所有级别的CNS影响（包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍）发生率为40.3%，其中3-4级发生率为3.8%。

认知障碍发生率为11%。认知障碍的中位发生时间为6个月（范围：2天至56个月）。发生率≥1%的认知障碍包括记忆障碍（4.1%）、注意力障碍（3.6%）、意识模糊状态（2.3%）、认知障碍（1.6%）、谵妄（1.4%）和幻觉（1.1%）。3级认知不良反应发生率为1.8%，4级认知不良反应发生率为0.2%。在49例出现认知障碍的患者中，6%需要调整剂量，18%需要中断给药。

情绪障碍发生率为14%。情绪障碍的中位发生时间为3.3个月（范围：1天至65个月）。发生率≥1%的情绪障碍包括焦虑（5%）、激越（3.2%）、抑郁（3.2%）、易怒（2.3%）和坐立不安（1.1%）。3级情绪障碍发生率为0.9%。在63例出现情绪障碍的患者中，无人需要调整剂量，1.6%需要中断给药。

头晕发生率为22%，3级头晕发生率为0.9%。在96例出现头晕的患者中，6%需要调整剂量，5%需要中断给药。

睡眠障碍发生率为12%。睡眠障碍包括失眠（9%）、嗜睡（3.4%）和睡眠障碍（0.5%）。3级睡眠障碍发生率为0.2%。在54例出现睡眠障碍的患者中，无人需要调整剂量，3.7%需要中断给药。

（2）肝毒性

服用拉罗替尼(Larotrectinib)的患者曾发生肝毒性，包括药物性肝损伤（DILI）。

（3）骨骼骨折

服用拉罗替尼(Larotrectinib)的患者可能发生骨骼骨折。

药物相互作用

避免拉罗替尼(Larotrectinib)与强CYP3A4抑制剂（包括葡萄柚或葡萄柚汁）、强CYP3A4诱导剂（包括圣约翰草）或敏感CYP3A4底物同时使用。若无法避免与强CYP3A4抑制剂或诱导剂同时使用，应调整拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。若无法避免与敏感CYP3A4底物同时使用，应监测患者是否出现这些药物的不良反应增加。与中度CYP3A4抑制剂同时使用时，应更频繁地监测不良反应并根据严重程度减量。与中度CYP3A4诱导剂同时使用时，应调整剂量。

特殊人群用药

哺乳期女性

女性在拉罗替尼(Larotrectinib)治疗期间及末次给药后1周内不要哺乳。