他拉唑帕利(talazoparib)的说明书

他拉唑帕利(talazoparib)是强效、选择性的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，通过抑制PARP活性、增加PARP-DNA复合物形成，导致DNA损伤和肿瘤细胞凋亡，用于特定基因突变乳腺癌和前列腺癌。

药品名称

通用名称：他拉唑帕利、talazoparib

商品名称：Talzenna

作用机制

强效、选择性地抑制哺乳动物PARP酶，包括PARP-1和PARP-2。PARP酶参与正常细胞稳态，包括DNA转录、细胞周期调节和DNA修复。

他拉唑帕利(talazoparib)诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性以及增加PARP-DNA复合物形成，导致DNA损伤、细胞增殖减少和凋亡。

包括他拉唑帕利(talazoparib)在内的PARP抑制剂似乎对携带某些同源重组缺陷（例如BRCA1和BRCA2突变）的肿瘤细胞具有选择性。

体外，在BRCA缺陷或磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）缺陷肿瘤细胞系中，其效力分别比鲁卡帕利和奥拉帕利强至少18倍或37倍。

在携带BRCA1突变的雌激素受体阴性、孕激素受体阴性和HER2阴性乳腺肿瘤细胞系中，其效力显著强于鲁卡帕利和奥拉帕利。

在携带突变或野生型BRCA1/2的人癌异种移植模型中显示抗肿瘤活性。

适应症

乳腺癌

单药治疗经FDA批准的伴随诊断检测（BRACAnalysisCDx）检出确认或疑似有害种系乳腺癌易感基因（BRCA）突变、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者。

前列腺癌

与恩扎卢胺联合用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

一般注意事项

治疗前筛查

必须通过FDA批准的伴随诊断检测确认种系乳腺癌易感基因（BRCA）突变、局部晚期或转移性乳腺癌的诊断，以选择接受他拉唑帕利(talazoparib)治疗的患者。

在开始他拉唑帕利(talazoparib)治疗前监测全血细胞计数（CBC）。

核实育龄女性的妊娠状态。

监测

每月及临床需要时监测CBC。

推荐剂量

成人乳腺癌

1mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

避免与强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂合用；如果无法避免合用，将他拉唑帕利(talazoparib)剂量从1mg每日一次减至0.75mg每日一次。如果停用P-gp抑制剂，将他拉唑帕利(talazoparib)剂量恢复至启用P-gp抑制剂前使用的剂量。

当他拉唑帕利(talazoparib)与其他P-gp抑制剂合用时，监测毒性增加，并按不良反应建议调整他拉唑帕利(talazoparib)剂量方案。

成人前列腺癌

0.5mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或已接受双侧睾丸切除术。

推荐文章：他拉唑帕利(talazoparib)的用药指南

给药方式

口服给药。

每日口服一次，不考虑餐食。

整粒吞服胶囊；不要溶解或打开。如果剂量被吐出或漏服，不要额外补服；按常规时间服用下一剂。

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）逐级递减

乳腺癌

如果需要减少剂量，减至0.75mg每日一次。如果从0.75mg每日一次还需减少剂量，减至0.5mg每日一次。如果还需进一步减少剂量，减至0.25mg每日一次。如果0.25mg每日一次仍不能耐受，永久停用药物。

前列腺癌

如果需要减少剂量，减至0.35mg每日一次。如果从0.35mg每日一次还需减少剂量，减至0.25mg每日一次。如果还需进一步减少剂量，减至0.1mg每日一次。如果0.1mg每日一次仍不能耐受，永久停用药物。

（2）血液学毒性剂量调整

对于贫血（血红蛋白浓度<8g/dL），中断他拉唑帕利(talazoparib)治疗，直至血红蛋白浓度≥9g/dL，然后以降低后的剂量恢复。

对于血小板减少症（血小板计数<50,000/mm³），中断他拉唑帕利(talazoparib)治疗，直至血小板计数≥75,000/mm³，然后以降低后的剂量恢复。

对于中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数ANC<1000/mm³），中断他拉唑帕利(talazoparib)治疗，直至ANC≥1500/mm³，然后以降低后的剂量恢复。

如果确认骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML），停用他拉唑帕利(talazoparib)治疗。

（3）非血液学效应剂量调整

如果发生3级或4级非血液学毒性，中断他拉唑帕利(talazoparib)治疗，直至毒性缓解至1级或以下，然后考虑减少剂量或停用治疗。

2、特殊人群剂量调整

（1）肝损伤

轻度、中度或重度肝损伤无需调整剂量。

（2）肾损伤

乳腺癌：轻度肾损伤（肌酐清除率Clcr60–89mL/分钟）：无需调整剂量。

中度肾损伤（Clcr30–59mL/分钟）：初始剂量减至0.75mg每日一次。

重度肾损伤（Clcr15–29mL/分钟）：初始剂量减至0.5mg每日一次。

前列腺癌：轻度肾损伤（Clcr60–89mL/分钟）：无需调整剂量。

中度肾损伤（Clcr30–59mL/分钟）：初始剂量减至0.35mg每日一次。

重度肾损伤（Clcr15–29mL/分钟）：初始剂量减至0.25mg每日一次。

透析：尚无具体剂量推荐。

（3）老年用药

尚无具体剂量推荐。

不良反应

作为单药不良反应发生率≥20%，包括血红蛋白降低；中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少；疲劳；血糖升高；AST、ALT和碱性磷酸酶升高；钙降低；恶心；头痛；脱发；呕吐；腹泻；食欲下降。

与恩扎卢胺联合不良反应发生率≥10%，包括血红蛋白降低；中性粒细胞、淋巴细胞和血小板降低；疲劳；钙、钠、镁、钾和磷酸盐降低；恶心；食欲下降；骨折；头晕；胆红素升高；味觉障碍。

推荐文章：他拉唑帕利(talazoparib)的副作用汇总

注意事项

1、骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）

在接受他拉唑帕利(talazoparib)的患者中罕见报告MDS和AML。大多数MDS/AML患者既往接受过含铂药物和/或其他DNA损伤性抗肿瘤药化疗。

在基线和此后每月监测CBC。延迟开始他拉唑帕利(talazoparib)，直至既往化疗引起的血液学毒性充分缓解。

如果发生持续性血液学毒性，中断治疗并每周监测CBC，直至恢复。如果中断治疗后血液学毒性持续超过4周，将患者转诊至血液科进一步评估，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检测。如果确认MDS/AML，停用他拉唑帕利(talazoparib)。

2、骨髓抑制

可能发生血液学不良反应（例如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）。

延迟开始他拉唑帕利(talazoparib)，直至既往化疗引起的血液学毒性充分缓解。在基线和此后每月监测CBC。如果发生血液学毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用他拉唑帕利(talazoparib)。

如果发生血液学毒性并在中断治疗后持续超过4周，将患者转诊至血液科进一步评估，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检测。

3、胎儿/新生儿发病和死亡

根据作用机制和动物发现，可能对胎儿造成伤害；动物中已证实胚胎毒性和致畸性。

推荐在开始他拉唑帕利(talazoparib)治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免妊娠。育龄女性在接受他拉唑帕利(talazoparib)期间以及停药后至少7个月内应采取有效避孕措施。作为此类女性伴侣的男性，包括妊娠女性的男性伴侣，在接受药物期间以及停药后至少4个月内应采取有效避孕措施。告知患者如果在妊娠期间使用该药，可能对胎儿造成危险。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。开始治疗前确认妊娠状态。

2、哺乳

尚不知道他拉唑帕利(talazoparib)是否分布入乳汁。治疗期间以及停药后至少1个月内停止哺乳。

3、育龄女性和男性

动物研究提示男性生育力受损。对人类生育力的影响尚不清楚。育龄女性在他拉唑帕利(talazoparib)治疗期间以及停药后至少7个月内采取有效避孕措施。作为女性伴侣的男性，包括妊娠女性的男性伴侣，在接受药物期间以及停药后至少4个月内采取有效避孕措施。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

老年患者与年轻成人相比，安全性和有效性总体上没有差异，但不能排除敏感性增加；通常无需仅因年龄调整剂量。

6、肝损伤

轻度至重度肝损伤不改变药代动力学；此类患者无需调整剂量。

7、肾损伤

轻度、中度或重度肾损伤患者系统暴露增加；中度或重度肾损伤患者推荐减少剂量。

药物相互作用

体外，不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4/5，也不诱导CYP同工酶1A2、2B6或3A4。

体外，他拉唑帕利(talazoparib)不是UGT1A1、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15的抑制剂。

体外，他拉唑帕利(talazoparib)是P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是抑制剂。体外，他拉唑帕利(talazoparib)不是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、OATP1B3、有机阳离子转运体（OCT）1、OCT2、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、胆盐输出泵（BSEP）以及多药及毒性化合物外排蛋白（MATE）1和MATE2K的底物或抑制剂。

1、影响或被肝微粒体酶代谢的药物

由于他拉唑帕利(talazoparib)肝代谢极少，与CYP同工酶抑制剂或诱导剂发生药代动力学相互作用似乎不太可能。

2、影响外排转运系统的药物

强效P-gp抑制剂：可能增加他拉唑帕利(talazoparib)的系统暴露。

乳腺癌：避免合用。如果无法避免合用，将他拉唑帕利(talazoparib)剂量从1mg每日一次减至0.75mg每日一次。如果停用强效P-gp抑制剂，在P-gp抑制剂经过3–5个终末半衰期后，恢复至启用P-gp抑制剂前使用的他拉唑帕利(talazoparib)剂量。

中度或弱P-gp抑制剂：对他拉唑帕利(talazoparib)系统暴露无临床意义的影响。监测毒性迹象；如果发生不良反应，可能需要中断治疗并减少剂量。

前列腺癌：尽量避免与强效P-gp抑制剂合用；若无法避免，他拉唑帕利剂量从0.5mg每日一次减至0.35mg每日一次；停用强效P-gp抑制剂后，经过3–5个终末半衰期，再恢复原剂量。

监测不良反应增加，并可能调整他拉唑帕利(talazoparib)剂量方案。

BCRP抑制剂：可能增加他拉唑帕利(talazoparib)系统暴露。如果无法避免合用，监测毒性迹象并调整他拉唑帕利(talazoparib)剂量方案。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：药代动力学在0.025至2mg剂量范围内呈线性；重复给予他拉唑帕利(talazoparib)1mg每日一次后，中位蓄积比为2.3至5.2。

口服给药后，中位达峰血浆浓度时间为1至2小时。

稳态浓度在2至3周内达到。

食物：与高脂、高热量餐（800至1000卡，约50至75%热量来自脂肪）同服，使达峰时间延迟1至4小时，并使平均峰血浆浓度降低46%，但未显著影响吸收程度。

特殊人群：轻度至重度肝损伤不影响他拉唑帕利(talazoparib)的药代动力学。

透析：药代动力学未研究。

年龄、体重、性别或种族不影响他拉唑帕利(talazoparib)的药代动力学。

2、分布

程度：尚不知道他拉唑帕利(talazoparib)是否分布入乳汁。

血浆蛋白结合：74%（不依赖他拉唑帕利(talazoparib)浓度）。

3、消除

代谢：肝代谢极少。单氧化、脱氢、单去氟他拉唑帕利(talazoparib)的半胱氨酸结合和葡萄糖醛酸结合。

消除途径：经尿消除（68.7%；其中54.6%为原形药物）和粪便消除（19.7%；其中13.6%为原形药物）。

半衰期：平均终末半衰期：90小时。

特殊人群：在轻度（Clcr60–89mL/分钟）、中度（Clcr30–59mL/分钟）或重度（Clcr15–29mL/分钟）肾损伤患者中，相对于肾功能正常者，系统暴露分别增加12%、43%和163%，峰血浆浓度分别增加11%、32%和89%。

储存要求

胶囊应存放在20°C至25°C（允许在15°C至30°C之间波动）的环境中。