FDA批准他拉唑帕利(talazoparib)联合恩扎卢胺(enzalutamide)用于HRR基因突变型转移性去势抵抗性前列腺癌

2023年6月20日，辉瑞宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准他拉唑帕利(talazoparib)，一种口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，联合，用于治疗成人同源重组修复（HRR）基因突变型转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。该批准基于3期TALAPRO-2试验中具有统计学显著性和临床意义的影像学无进展生存期（rPFS）数据。

转移性CRPC是一种前列腺癌，已扩散至前列腺以外，并且尽管接受了药物或手术降低睾酮的治疗，仍发生进展。

犹他大学Huntsman癌症研究所教授兼癌症研究总统讲席教授、TALAPRO-2全球主要研究者Neeraj Agarwal医学博士、FASCO表示：“尽管转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗取得了进展，但该疾病仍可能迅速进展，许多患者可能仅接受一线治疗。因此，需要新的一线治疗选择来降低疾病进展或死亡风险。对于携带HRR基因改变的mCRPC患者，结局更差，FDA批准他拉唑帕利和恩扎卢胺联合方案，是基于关键性TALAPRO-2研究的发现，该研究显示，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的HRR基因突变肿瘤中，进展或死亡风险出现统计学显著且具有临床意义的降低。这代表了一种值得兴奋和关注的治疗选择。”

辉瑞首席商务官、全球生物制药业务总裁Angela Hwang表示：“辉瑞拥有将药物带给泌尿生殖系统癌症患者并帮助改善晚期前列腺癌患者结局的传统，作为全球标准治疗，恩扎卢胺(enzalutamide)已在三种前列腺癌中显示出疗效，而加入他拉唑帕利(talazoparib)后，在这种晚期前列腺癌患者中显著改善了延缓或预防影像学无进展生存期事件或死亡。随着今天FDA批准他拉唑帕利(talazoparib)联合恩扎卢胺(enzalutamide)，我们很自豪能够为患者提供这种可能改变实践的治疗，并增加他们管理这种侵袭性疾病的选择。”

作用机制

他拉唑帕利(talazoparib)是一种口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP在DNA损伤修复中发挥作用。临床前研究表明，他拉唑帕利(talazoparib)可阻断PARP酶活性，并将PARP捕获在DNA损伤位点，从而导致癌细胞生长减少和癌细胞死亡。

适应症

他拉唑帕利(talazoparib)作为每日一次单药治疗，用于成人有害或疑似有害种系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

他拉唑帕利(talazoparib)联合恩扎卢胺(enzalutamide)用于治疗成人同源重组修复（HRR）基因突变型转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

不良反应

1、单药治疗

贫血；骨折；肺炎、COVID感染；脓毒症。

2、联合用药治疗

常见不良反应（包括实验室异常）

血红蛋白降低；中性粒细胞降低；淋巴细胞降低；疲乏；血小板降低；钙降低；恶心；食欲下降；钠降低；磷酸盐降低；骨折；镁降低；头晕；胆红素升高；钾降低；味觉障碍。

其他不良反应

腹痛；呕吐；脱发；消化不良；静脉血栓栓塞；口腔炎。

注意事项

1、在接受他拉唑帕利(talazoparib)的患者中，已有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）报告，包括致死性结局病例。治疗的持续时间分别为0.3年、1年、2年、3年和5年。这些患者中大多数既往接受过含铂药物化疗和/或其他DNA损伤剂，包括放疗。

2、在血液学毒性在恢复前不要开始他拉唑帕利(talazoparib)。他拉唑帕利(talazoparib)治疗期间应每月监测血细胞计数。对于持续时间较长的血液学毒性，应中断他拉唑帕利(talazoparib)，并每周监测血细胞计数直至恢复。如果计数在4周内未恢复，应将患者转诊至血液科医生进行进一步检查，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检查。如果确诊MDS/AML，应停用他拉唑帕利(talazoparib)。

在接受他拉唑帕利(talazoparib)治疗的患者中，已报告由贫血、中性粒细胞减少和/或血小板减少组成的骨髓抑制。他拉唑帕利(talazoparib)治疗期间应每月监测血细胞计数。如果血液学毒性在28天内未缓解，应停用他拉唑帕利(talazoparib)，并将患者转诊至血液科医生进行进一步检查，包括骨髓分析和血样细胞遗传学检查。

3、胚胎-胎儿毒性：孕妇使用他拉唑帕利(talazoparib)可导致胎儿伤害。有生育潜力女性伴侣或怀孕的男性患者在他拉唑帕利(talazoparib)治疗期间以及末次给药后4个月内使用有效避孕。

特殊人群用药

肾功能损害

对于中度肾功能损害（CLcr30-59mL/min）患者，他拉唑帕利(talazoparib)与恩扎卢胺联合时的推荐剂量为0.35mg，口服，每日一次。

对于严重肾功能损害（CLcr15-29mL/min）患者，他拉唑帕利(talazoparib)与恩扎卢胺联合时的推荐剂量为0.25mg，口服，每日一次。轻度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未在需要血液透析的患者中研究他拉唑帕利(talazoparib)。

药物相互作用

与P-gp抑制剂合用：尚未研究他拉唑帕利(talazoparib)与恩扎卢胺联合用药时，P-gp抑制剂合用对talazoparib暴露的影响。当他拉唑帕利(talazoparib)与P-gp抑制剂合用时，应监测患者是否出现不良反应增加，并根据不良反应建议调整剂量。

与BCRP抑制剂合用：当他拉唑帕利(talazoparib)与BCRP抑制剂合用时，应监测患者是否出现不良反应增加，并根据不良反应建议调整剂量。他拉唑帕利(talazoparib)与BCRP抑制剂合用可能增加talazoparib暴露，从而可能增加不良反应风险。