奥拉帕利是治疗什么病症的？

奥拉帕利是一种新型多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，包括PARP1，PARP2，和PARP3。PARP介导一种DNA修复机制，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，因此奥拉帕利特异作用于靶向细胞的DNA损伤修复机制，通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变癌细胞中的关键漏洞起作用，可用于乳腺癌易感基因（BRCA）突变、对铂类药物敏感的复发性严重卵巢癌患者的维持治疗。

美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的科学家的一项研究已经发现，奥拉帕利的作用位点是聚合酶Q(POLQ，又称POLθ)。这些科学家发现大量卵巢癌患者同源重组(homologousrecombination，HR)修复途径基因存在缺陷，且POLQ的蛋白表达大大上调，HR是修复DNA断链的重要修复途径。他们猜测POLQ是为了弥补HR的缺失并且参与DNA的修复。

实验证明，HR正常的细胞中，敲除POLQ会使HR活动性明显上升;而在HR缺失的细胞内，敲除POLQ会导致细胞死亡。POLQ含有RAD51结合膜体，可以阻断RAD51介导的DNA修复。相关研究成果发表在2015年2月12日的《自然》上。RaphaelCeccaldi是该研究成果的第一作者。

研究揭示约10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2基因突变，BRCA1和BRCA2均属于肿瘤抑制基因，HR修复途径的主要组成部分，它们的突变意味着HR修复途径的缺失。在BRCA1或BRCA2突变的癌症模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要成分——PARP可合成杀灭突变的癌细胞。将BRCA缺乏的小鼠与POLQ缺乏小鼠杂交培育导致胚胎在孕育后不久死亡，这意味着，同时存在两种修复缺陷具有胚胎致死性。

上述发现表明，奥拉帕利这种能够杀灭BRCA缺陷细胞的新型口服PARP抑制剂，可能成为这类突变携带者的癌症治疗药物。此前，人们对于BRCA突变的认识尚未对卵巢癌或乳腺癌的治疗选择产生影响，而这项研究之后，意味着奥拉帕利可以用于BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤患者的靶向治疗，其治疗靶点是癌细胞的遗传缺陷而非靶器官。

在卵巢癌和乳腺癌细胞中，BRCA突变是对细胞生存的第一重打击，因为它增加了它们DNA损伤的易感性。通过靶向作用于PARP控制的备份修复通路，奥拉帕利及其类似药物实现了对细胞继续生存第二重打击。随着两条修复信号通路的失调，DNA损伤的积累对细胞产生了第三重打击。