索拉非尼治疗转移性肾细胞癌的II期安慰剂对照试验

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种小分子多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，并可在多种肿瘤模型中提高细胞凋亡率。

异种移植瘤模型（结肠癌，乳腺癌，肺癌）的临床前研究表明，索拉非尼的主要作用是抑制肿瘤生长而不是使肿瘤缩小。这些数据表明，与细胞毒性药物不同，索拉非尼的主要临床益处可能是疾病稳定。因此，用于II期临床评估的经典肿瘤学范式（例如，使用部分或完全反应率作为主要终点的单组非对照研究）不能充分检测索拉非尼的活性。 

专家进行了多中心安慰剂对照研究，以确定索拉非尼是否抑制12周导入期后维持疾病稳定的转移性实体瘤患者的肿瘤生长。基于Raf/MEK/ERK信号传导在该肿瘤类型中的重要性，原始方案主要针对转移性结直肠癌（CRC）患者。然而，该方案的入排标准也使其他患者可以入组。肾细胞癌(RCC)患者抗肿瘤活性的早期迹象和少数CRC患者在12周导入期后达到随机化标准，这导致该研究重新聚焦于RCC患者。

该研究设计允许患有多种肿瘤类型的患者入组；502名患者参加了该研究，其中501名患者接受了研究药物治疗。RCC患者抗肿瘤活性的早期迹象使研究人员重新调整对该患者群体的分析，导致RCC成为最主要的肿瘤类型（202名患者[40％]）。 

表中列出了这些RCC患者的基线人口统计学特征。在随机化期间，治疗组之间男性和女性的分布不同。组间基线特征没有显著差异。

反应评估：导入期

187名患者（93％）完成了为期12周的导入期。在12周评估前停止治疗的15名患者中，大多数（12名患者）因不良事件而停止治疗；一名患者撤回知情同意，一名患者失访，一名患者死亡（由于肺炎和癌症转移，与研究药物无关）。

69名患者在12周时肿瘤增大或缩小低于25％，有资格进入随机期，其中2名继续使用开放标签的索拉非尼（研究者违反方案），3名患者退出（原因：不良事件，寻求其他治疗方案，在随机分配前临床进展，各1名患者）。一名在第12周符合疾病进展PD标准的患者被随机分配而没有停止治疗。 

因此，共有65名患者被随机分配接受索拉非尼（32名患者）或安慰剂（33名患者）治疗。在12周评估中，73名肿瘤缩小至少25％的患者进入了试验的开放标签部分，另外还有6名继续使用索拉非尼的患者：有疾病稳定SD（n=3）或疾病进展PD（n=2）或没有接受整个导入期治疗（n=1）而由研究者自行决定。因此，共有79名患者继续使用开放标签的索拉非尼。43名患者完成12周试验在之后的时间点停止治疗。

抗肿瘤活性

随机期 

在随机化后12周（研究开始后24周），接受索拉非尼的患者50％（32名患者中的16名）无进展，而接受安慰剂的患者中只有18％（33名患者中有6名）无进展（P=.0077）。与安慰剂组（6周）相比，索拉非尼组自12周随机化开始计算的中位无进展生存期PFS（24周）在统计学上显著更长（P=.0087）。

安慰剂组28名患者在随机化后中位时间7周后疾病进展PD，重新开始索拉非尼治疗。在这些患者中，重新开始索拉非尼至治疗结束的中位时间为24周，表明PD重新稳定。

整个治疗期 

本研究的次要目标是估计所有接受治疗的患者的总体无进展生存期PFS。在12周后继续使用开放标签索拉非尼的79名患者，基线中位PFS为40周。在12周时肿瘤缩小至少25％的患者（n=73）中，25％≤肿瘤缩小≤50％的患者的PFS（38周;n=45）与肿瘤缩小≥50％的患者（47周;n=28）没有明显差异。对于整个人群，估计中位总体PFS为29周。

安全性

最常见治疗期间发生的不良事件是：疲劳（73％的患者），皮疹/脱屑（66％），手足皮肤反应（62％），疼痛（其他;58％）和腹泻（58％）。大多数事件的严重程度为1级或2级，9名患者因不良事件而停药。最常见的3/4级不良事件是高血压，可在31％的患者中观察到。46％的患者开始使用各种药物进行降压治疗。没有患者因不良事件死亡。总之，索拉非尼耐受性良好。

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